Evaluering af selvtest af humant papillomavirus (HPV) for at øge screeningoptagelsen (EMA)

Beskrivelse af problemstillingen og undersøgelsesrationale

Høj screeningsdækning af kvinder i højere risiko er en væsentlig komponent i organiserede livmoderhalskræftforebyggelsesprogrammer (CC). Alligevel er det en udfordring at nå høje dækningsniveauer, hovedsageligt for programmer implementeret i udviklingslande, som i de fleste tilfælde ikke har opnået høje dækningsniveauer for effektivt at have en indvirkning på forekomsten og dødeligheden af ​​sygdommen1,2.

I Argentina anslås det, at 40 % af fattige kvinder aldrig har deltaget i screeningsprogrammer3. Det har vist sig, at det er blandt de kvinder med lav screeningsfrekvens, at livmoderhalskræft hovedsageligt diagnosticeres4. I vores land viser dækningskortet en omvendt overensstemmelse med dødelighedskortet for livmoderhalskræft. Kvinder, der bor i de nordvestlige og nordøstlige regioner, hvor dødeligheden er højest, er de mest tilbøjelige til at screene underbrugere.

Manglen på information om CC-forebyggelse, manglen på støttenetværk, skam relateret til seksualitet og krop og frygt for kræft er faktorer, der hindrer kvinder i en informeret beslutningsproces om deres eget sundhedsvæsen. Til gengæld er kvinders autonomi ofte betinget af, at sundhedssystemernes karakteristika reagerer på et top-down og medicinskiseret system, hvor der er en asymmetri af viden og magt mellem sundhedspersonale og brugere.

Siden opdagelsen af ​​den kausale sammenhæng mellem onkogen HPV (Human Papilloma Virus) og CC, er der udviklet nye screenings-HPV-detektionsbaserede værktøjer. Hybrid capture HPV-testen (HC2) påviser tilstedeværelsen af ​​DNA af de 13 høje onkogene risikotyper i kvindens livmoderhals. Det er blevet bevist, at HPV-testen er yderst effektiv til påvisning af præ-cancerøse læsioner og reduktion af livmoderhalskræftdødelighed5.

I provinsen Jujuy CC er HC2 tilgængelig i alle offentlige sundhedscentre siden 2011 med det formål at forbedre effektiviteten i påvisningen af ​​højgradige læsioner og kræft og reducere dødeligheden.

En af udfordringerne for programmer, der indfører HPV-test, er at fortsætte med at forbedre screeningsdækningsindikatorerne. Denne nye teknologi har potentialet til at reducere adgangsbarrierer for screening, givet det faktum, at HPV-testen giver mulighed for selvtestning, en praksis, der kan udføres derhjemme. Med selvtesten tager kvinden selv en vaginal prøve med en børste, der bruges til det formål.

Undersøgelser udført i forskellige lande i verden og Latinamerika har vist, at acceptabiliteten af ​​HPV-selvtest er høj6. Den vaginale selvtest gør det muligt at overvinde nogle af de barrierer, der er forbundet med screening, såsom geografisk tilgængelighed og skam over at få taget en prøve af en sundhedsprofessionel. Det vil sige, at selvtesten har et stort potentiale til at øge screeningsdækningen, hvilket giver kvinder øget autonomi til deres forebyggelse af livmoderhalskræft.

HC2 HPV-testen er en molekylærbiologisk teknologi, der påviser tilstedeværelsen af ​​13 høj onkogen risiko DNA-typer (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 og 68) i livmoderhalsceller. Det er en nøjagtig teknologi, meget reproducerbar og med en estimeret følsomhed på mere end 90%, meget højere end cytologien. Forskellige undersøgelser i Latinamerika og verden forklarer HPV-testens højere følsomhed over for cytologi7,8,9,10,11,12,13,14.

Samtidig er HC2 HPV-testen den eneste i verden, hvis effektivitet til at reducere forekomsten af ​​livmoderhalskræft og dødeligheden er blevet videnskabeligt bevist. En undersøgelse udført i Indien15 konkluderede, at hyppigheden af ​​incidens og dødelighed var signifikant højere i grupperne screenet med cytologi eller visuel inspektion med eddikesyre (VIA) sammenlignet med gruppen screenet med HC2. HC2 testscreening var i stand til at nå en reduktion på næsten 50 % i dødeligheden.

Hvad angår selvtesten, blev dens højere følsomhed over for cytologi til påvisning af cervix cancer precursor læsioner (CIN2+) også observeret i forskellige undersøgelser11,16.

CIN2+-detektionsraten (histologisk bekræftet diagnose) viser også en relativ fordel ved HPV-testen i forhold til cytologi. Forskellige undersøgelser har fundet, at detektion af CIN2+ er højere i tilfælde af selvtesten mod cytologi 17,18. På den anden side fandt en undersøgelse udført i Mexico, at CIN2+-selvtestdetektionsraten for læsioner er 3,4 gange højere end for cytologi (relativ følsomhed)19.

Studiets rammer

Provinsen Jujuy blev udvalgt til at udvikle denne undersøgelse på grund af det faktum, at screening baseret på HPV-testning som en primær test blev indført i 2011. Provinsen Jujuy har en høj dødelighed (11,8 x 100.000 kvinder i perioden 2008-2011), og det er en af ​​de provinser, der er sat som en prioritet i det nationale program til forebyggelse af livmoderhalskræft. Det primære sundhedssystem (PHC) integrerer ca. 700 CHW'er, der én gang om semesteret besøger ca. 110.000 husstande. Ved hvert besøg kontakter CHW'er voksne i husstanden og udfører sundhedsrelaterede opgaver, herunder fremme af livmoderhalskræftscreening. CHW's præstation evalueres årligt og klassificeres som god eller regelmæssig.

Mål for undersøgelsen

Et randomiseret klyngeforsøg vil blive udført; det vil omfatte et samlet antal på 150-200 sundhedsarbejdere i lokalsamfundet (CHW'er) og 6.000 kvinder.

Formålet med denne undersøgelse er:

1. at vurdere effektiviteten af ​​selvtesten for at øge kvinders deltagelse i screeningsprogrammer,
2. at vurdere kvinders accept af selvtest.
3. at vurdere HPV-selvtest effektivitet til påvisning af CIN2+ læsioner mod cytologi i primær screening.

Undersøgelse randomiseret efter befolkningsklynger

Et samlet antal på 150-200 CHW'er fra det primære sundhedssystem (PHCS) i provinsen Jujuy vil blive randomiseret i to grupper: selvtestgruppe (ST) og konventionel prøvegruppe (CS)

1. ST-gruppe: CHW'er vil invitere berettigede kvinder i deres område til at vælge mellem at lave en selvtest eller få taget en konventionel prøve af en sundhedsprofessionel på det nærmeste sundhedscenter.
2. CS Group: CHW'er vil invitere berettigede kvinder i deres område til at få taget en konventionel prøve af en sundhedspersonale på det nærmeste sundhedscenter.

1) Procedurer, der skal udføres i hver gruppe:

1.1) Aktiv søgning

• Selvtestgruppe:

Under de hjemmebesøg, som CHW'er afholder under sundhedsrunder, vil udvalgte CHW'er besøge hver husstand, de har ansvaret for, og vil invitere berettigede kvinder til at deltage i undersøgelsen og give dem den nødvendige information om de involverede mål og aktiviteter. Kvalificerede kvinder, der er villige til at deltage i undersøgelsen, vil blive inviteret til at underskrive et informeret samtykke. Dernæst vil de blive tilbudt muligheden for at lave en selvtest eller besøge et sundhedscenter for at få taget en prøve af en sundhedsperson. Kvinder, der er enige om selvtesten, vil få mulighed for at have mere tid til at udføre testen, hvis de har brug for det, og CHW'erne vil vende tilbage senere for at hente opsamlingsrøret. CHW'er vil forklare proceduren baseret på kommunikationsmaterialet designet til det formål. Kvinder, der beslutter sig for at blive screenet på sundhedscentre, vil modtage information om ledige køreplaner. CHW'erne vil bringe den selvudtagne prøve til sundhedscentret, hvor alle opsamlingsrør vil blive opbevaret for at blive sendt til det provinsielle HPV-laboratorium i henhold til sædvanlige procedurer og leveringsplaner.

CHW'er vil opdatere F883-skabelonen, standard-PHC-formularen, der bruges af CHW'er til at indsamle sociodemografiske og sundhedsdata for husstanden og dens medlemmer. Ud over dette vil CHW'er bruge et specifikt spørgeskema til at indsamle grundlæggende om inklusions-/eksklusionskriterier, accept af selvtestning og årsager til at udføre/ikke udføre selvtest.

• Konventionel prøvegruppe:

Under de hjemmebesøg, som CHW'er afholder under sundhedsrunder, vil udvalgte CHW'er besøge hver husstand, de er ansvarlig for, og vil invitere de berettigede kvinder til at deltage i undersøgelsen og give dem den nødvendige information om de involverede mål og aktiviteter. Kvalificerede kvinder, der er villige til at deltage i undersøgelsen, vil blive inviteret til at underskrive et informeret samtykke. Dernæst vil de få en undervisningsforedrag, der fremmer cervikal screening. De vil få information om HPV-test på sundhedscentre samt undervisningsmateriale om forebyggelse af sygdommen.

CHW'er vil opdatere F883-skabelonen, standard-PHC-formularen, der bruges af CHW'er til at indsamle sociodemografiske og sundhedsdata for husstanden og dens medlemmer. Ud over det vil CHW'er bruge et specifikt spørgeskema til at indsamle grundlæggende om inklusions-/eksklusionskriterier,

Kvinder fra denne gruppe vil, når de besøger sundhedscentret for den konventionelle test, blive taget en HPV- og Pap-test på samme tid, baseret på provinsprotokollerne og reguleringsrammerne. Prøver vil blive sendt til aflæsning på Cytologi- og HPV-laboratoriet i henhold til standard provinsmekanismer.

1.2) Levering af resultater, opfølgning og behandling:

• Selvtestgruppe:

Kvinder testet HPV-positive vil modtage besøg af CHW for at informere dem om resultatet. De vil blive inviteret til at gennemgå diagnoseundersøgelser (kolposkopi/biopsi) på deres nærmeste sundhedscenter. CHW vil orientere dem om tilgængeligheden af ​​tidsplaner, fagfolk og sundhedscentre.

De kvinder med mistænkelige kolposkopiske billeder vil få taget en målrettet kolposkopi-rettet biopsi, som skal læses af det provinsielle patologiske anatomi-laboratorium.

Kvinder med histologisk bekræftede præcancerøse læsioner vil blive fulgt op og behandlet baseret på de protokoller, der er fastlagt i anbefalingerne for screening, opfølgning og behandling af kvinder til forebyggelse af livmoderhalskræft inden for rammerne af HPV-testinkorporeringen, af det nationale sundhedsministerium20 .

Data om Pap-tests, kolposkopi, biopsi og behandlinger vil blive registreret hos SITAM (screeningsinformationssystem) i henhold til provinsprogrammet for forebyggelse af livmoderhalskræft.

• Konventionel prøvegruppe:

Kvinder testet HPV-positiv med unormal Pap-test vil blive besøgt af CHW for at informere dem om resultatet og invitere dem til at gennemgå en kolposkopi på deres nærmeste sundhedscenter. CHW vil orientere dem om tilgængeligheden af ​​tidsplaner, fagfolk og sundhedscentre.

Kvinder testet HPV-positiv, men med en normal Pap-test, vil modtage resultaterne baseret på de sædvanlige procedurer, der er fastsat af Provincial Program for Prevention of Cervical Cancer.

De kvinder med mistænkelige kolposkopiske billeder vil få taget en målrettet kolposkopi-rettet biopsi, som skal læses af det provinsielle patologiske anatomi-laboratorium.

Kvinder med en histologisk bekræftet præcancerøs læsion bør følges op og behandles ud fra de protokoller, der er angivet i anbefalingerne for screening, opfølgning og forebyggelse af livmoderhalskræft inden for rammerne af HPV-testinkorporeringen, af det nationale sundhedsministerium20.

Data om Pap-tests, kolposkopi, biopsi og behandlinger vil blive registreret i SITAM, baseret på provinsprogrammet for forebyggelse af livmoderhalskræft-regulering.

2. Træning for CHW'er:

Alle deltagende CHW'er vil blive informeret om undersøgelsen, og der vil blive givet en særlig uddannelse. Under træningssessionerne vil målene for undersøgelsen, de vigtigste aktiviteter, der skal udføres, og de specifikke opgaver, som hver enkelt af dem skal udføre, blive forklaret.

3. Produktion af kommunikationsmateriale:

Der vil blive udarbejdet informativt materiale til CHW'er, der deltager i undersøgelsen, hovedmålene for undersøgelsen vil blive forklaret i det, og retningslinjer med de trin, der skal følges under hjemmebesøget, vil blive givet til dem.

På samme måde vil der blive udarbejdet en særlig folder med selvtestinstruktionerne, der skal leveres til de kvinder, som denne mulighed tilbydes.

Desuden vil alle kontaktede kvinder få udleveret generelle foldere om forebyggelse af livmoderhalskræft og HPV-testen, og de kvinder, der har foretaget selvtesten, vil få udleveret en folder om betydningen af ​​HPV-testresultater.

4. Prøvevalg og størrelse

1. Foreslået stikprøvestørrelse for dækningsundersøgelsen

   Med det formål at udvælge CHW'er, der deltager i undersøgelsen, vil der blive lavet en liste over alle CHW'er i provinsen Jujuy (N = 678). Derefter vil de blive klassificeret efter køn og type sundhedscenter (by eller landdistrikt). De CHW'er, der i løbet af året 2011 er blevet vurderet til regelmæssig ydeevne af PHC-systemet, vil blive udelukket fra undersøgelsen.

   150-200 CHW'er vil blive tilfældigt udvalgt i en stikprøve, der er proportional med størrelsen af ​​fire strata defineret efter køn og sundhedscentertype. CHW'erne udvalgt i hvert stratum vil blive tilfældigt fordelt til hver af undersøgelsesgrupperne (halvdelen til selvtestgruppen og halvdelen til den konventionelle prøvegruppe).

   Hvis det antages, at en CHW i gennemsnit vil tilmelde 40 kvinder (med et minimumsmål på 20 kvinder) i de to besøg i runden, vil det samlede antal kvinder, der er tilmeldt hver undersøgelsesgruppe, være cirka mindst 75 x 40 = 3.000 (antal). af CHW'er x antal kvinder pr. CHW) med et samlet antal på 6.000 kvinder i undersøgelsen. Vi antager, at koefficienten for intra-klasse korrelation (CIC) er 0,05, 0,075 eller 0,10, styrken til at detektere en 10 % ændring (fra 50 % til 60 %) i den første dækningsindikator for en 5 % signifikanstest er 0,999 hhv. 0,97 og 0,93.

2. Selvtest acceptabilitetsestimat

   Acceptabilitet er defineret som procentdelen af ​​kvinder, der accepterer at udføre selvtesten, i forhold til antallet af kvinder, der tilbydes selvtesten eller den konventionelle prøvemulighed. Under scenariet beskrevet i det foregående afsnit er den forventede halvlængde af 95 % konfidensintervallet for accept i befolkningen 3,1 %, 3,5 % og 4,0 % for en CIC på henholdsvis 0,05, 0,075 og 0,1.

   Disse værdier opstår i betragtning af den værste situation med hensyn til længden af ​​konfidensintervallet, som stammer fra en antagelse om en acceptabilitet på 50 %.

3. Prøvestørrelse til sammenligning af CIN2+ detektionshastighed af HPV-selvtest versus cytologi som en primær screeningsmetode

Vi vil sammenligne påvisningsraten for histologisk bekræftede CIN2+ læsioner diagnosticeret i 2011 inden for rammerne af det provinsielle program til forebyggelse af livmoderhalskræft, baseret på cytologi som primær screeningsmetode, med HPV-selvtestdetektionsraten (relativ sensitivitet). Denne analyse vil omfatte ca. 20.000 kvinder på 30 år og ældre screenet med cytologi i løbet af året 2011 inden for rammerne af det provinsielle screeningprogram, og de 3.000 kvinder, der forventes at blive screenet ved hjælp af HPV-selvtesten inden for rammerne for nærværende forskningsprojekt.

Cytologidetektionsraten for år 2011 i provinsen Jujuy er på ca. 0,8 %. Hvis det antages, at med HPV-selvtesten vil detektionsraten, der skal nås, være på 1,4 %, 1,6 %, 1,8 % eller 2,0 %, styrken af ​​den ensidede test (5 % signifikansniveau) til at sammenligne CIN2+ detektionshastigheder viser sig at være henholdsvis 0,895, 0,977, 0,966 og 0,999. Effektberegningen blev udført under antagelse af, at der ikke er nogen indflydelse produceret af CHW på CIN2+ detektionshastigheden.

5. Database:

En database bygget specifikt til undersøgelsen vil blive brugt; den vil omfatte data om randomiseringsgruppe, aftale om deltagelse i undersøgelsen, grundlæggende sociodemografiske data, realisering af selvtest (i den tilsvarende gruppe), og hvis det er relevant, årsager til at udføre/ikke lave selvtesten. Til sidst vil realiseringen af ​​HPV-testen blive uploadet ved at importere dataene fra SITAM, der forbinder data baseret på det unikke identifikationsnummer (DNI).

Dataindtastning vil ske gennem specifik software, der vil omfatte kontrol af rækkevidde og konsistens mellem varer. Indgange uden for det forventede interval vil ikke være tilladt. Dataindtastning vil ske ved 3 dataindtastninger, med genindtastning af 20% af spørgeskemaer til kvalitetskontrol. Data vil blive gemt i filer (TXT, DBF, SQL), der er kompatible med deres analyse med statistiske pakker (Stata).

Datarensningsprocessen vil aktivt søge efter fejl på en planlagt måde. Datascreening vil omfatte søgning efter fire typer mærkværdigheder: outliers (inklusive uoverensstemmelser), mærkelige mønstre i distributioner og uventede analyseresultater. Screeningsmetoder vil omfatte gennemsyn af datatabeller efter sortering, udskrifter af variabler, der ikke består konsistenstjek, grafisk udforskning af distribution, frekvensfordelinger og krydstabeller og opsummerende statistik. Når fejl er blevet identificeret, vil vi gå til tidligere stadier af dataflowet for at se, om værdien konsekvent er den samme. Hvis der ikke findes en fejl i dataindtastningsfasen, spørger vi intervieweren om, hvad der kan være sket. Hvis det er muligt, vil vi kontakte den interviewede for gentagen måling.

Nøjagtigheden af ​​tidligere HPV-test rapporteret af kvinden vil blive krydset med oplysninger fra laboratoriedatabasen (SITAM). De kvinder, der har rapporteret ikke at have en tidligere HPV-test, men med en test i SITAM-databasen, vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Projektdatabasen vil også blive matchet med PHC-databasen. Til det formål vil registreringer af kvinder på 30 år og ældre, der bor i de områder, der indgår i undersøgelsen, blive importeret fra PHCS-databaserne, herunder navn, DNI og grundlæggende sociodemografiske data om kvinden.

Planlæg for manglende data

Data er udtømmende og fuldstændige for alle prøver, der ankommer til HPV-laboratoriet. Fordi vi definerer resultaterne som antallet af test, der effektivt er registreret i laboratoriedatabasen (SITAM)/antal kvinder i undersøgelsesarmen, forventer vi ikke at have manglende data i hovedresultatet.

SITAM-databasen er mindre komplet med hensyn til opfølgende diagnoseprocedurer: kolposkopi og biopsier. I de tilfælde, hvor HPV+ kvinder mangler data til kolposkopi og/eller biopsiresultater, vil projektgruppen kontakte Navigators fra Provincial Program for Cervical Cancer Prevention. Normale navigatørers rolle i provinsprogrammet er at kontakte kvinder med unormale resultater, der har haft problemer med at gennemføre diagnose/behandlingsprocedurer for at give dem støtte, så de kan afslutte processen. De kan også kontakte sundhedspersonale for at verificere oplysninger indberettet af kvinder: for eksempel i tilfælde, hvor kvinder rapporterede at være blevet behandlet, men ingen data er registreret i SITAM. I så fald kontakter de sundhedspersonalet for at verificere den leverede behandling og dens resultater. Information indsamlet af navigatører indtastes i SITAM i et specifikt modul, som også vil blive brugt til at udfylde data for manglende sager.

6. Dataanalyse:

Dataanalyse vil blive udført gennem specifik kommerciel software (STATA 10.0 eller SAS).

6.1 Selvtest acceptabilitet:

Acceptabilitet defineres som antallet af kvinder, der accepterer selvtesten i forhold til antallet af kvinder, der tilbydes muligheden mellem selvtesten og den konventionelle prøve (andel af kvinder, der accepterer selvtesten). Selvom alle CHW'er vil modtage de samme instruktioner og materiale, må det forventes, at der vil være forskelle i måden selvtesten tilbydes på, det være sig fordi de er mere overbeviste om de relative fordele, eller for deres kønstilstand mv. . Acceptabiliteten i denne population vil blive estimeret som gennemsnittet af acceptabiliteter beregnet af CHW for at kontrollere CHW'ernes indvirkning på acceptabiliteten og nå et passende variansestimat. Desuden vil den variabilitet, som CHW'erne introducerer med hensyn til acceptabilitet, blive undersøgt, og resultaterne opnået af mandlige og kvindelige CHW'er vil blive sammenlignet, såvel som dem opnået af CHW'erne i land- og byområder.

6.2 Selvtest effektivitet for at øge kvinders deltagelse i screening og diagnose:

Der vil være en sammenligning af procentdelen af ​​kvinder, der udførte HPV-testen i selvtestgruppen og den konventionelle prøvegruppe. Tre forskellige dækningsindikatorer vil blive overvejet for hver CHW. Disse vil blive defineret som antallet af screenede kvinder inden for feltarbejdet vedrørende:

1. Antallet af kvinder nået af CHW, som accepterede at deltage i undersøgelsen.
2. Antallet af berettigede kvinder til den pågældende CHW (uanset om CHW var i stand til at kontakte dem eller ej).

For hver CHW vil vi måle overholdelse af indikationen for opfølgende diagnose samt antallet af kvinder med kolposkopi indikation, der har gennemgået en kolposkopi inden for opfølgningsperioden over det samlede antal kvinder med kolposkopi indikation.

Effekten af ​​strategien (der tilbyder muligheden for selvtest mod promovering af den konventionelle prøve) vil blive estimeret for hver enkelt af dækningsmålingerne ved hjælp af en middelforskeltest eller en ikke-parametrisk test for uafhængige stikprøver.

6.3 CIN 2+ detektionshastighed:

Effektiviteten af ​​HPV-selvtesten mod screening af cytologi for at detektere CIN2+ vil blive estimeret som forskellen på detektionsraterne og detektionsraterne. Der vil blive givet specifikke estimater samt konfidensintervaller for både effektivitetsmål og nøjagtige eller asymptotiske tests vil blive udført efter behov baseret på antallet af detekterede CIN2+.

Derudover vil der være en sammenligning af CIN2+-detektionsraten i gruppen af ​​kvinder, der lavede selvtesten, med det samlede antal kvinder i Jujuy-provinsen, der blev testet for HPV (konventionel prøvestrategi + triage Pap-test) indtil december 2012. Styrken af ​​sammenligningen for den observerede forskel vil blive informeret ved rapportering af resultaterne.