Valutazione dell'autotest del virus del papilloma umano (HPV) per aumentare la diffusione dello screening (EMA)

Descrizione del problema e motivazione dello studio

Un'elevata copertura di screening delle donne a rischio più elevato è una componente essenziale all'interno dei programmi organizzati di prevenzione del cancro cervicale (CC). Tuttavia, raggiungere livelli elevati di copertura è una sfida, soprattutto per i programmi attuati nei paesi in via di sviluppo che, nella maggior parte dei casi, non hanno raggiunto livelli di copertura elevati per avere un impatto effettivo sull'incidenza e sulla mortalità della malattia1,2.

In Argentina si stima che il 40% delle donne povere non abbia mai partecipato a programmi di screening3. È stato dimostrato che è tra quelle donne con bassa frequenza di screening che viene diagnosticato principalmente il cancro cervicale4. Nel nostro Paese la mappa di copertura mostra una corrispondenza inversa con la mappa di mortalità per tumore della cervice uterina. Le donne che vivono nelle regioni nord-occidentali e nord-orientali, dove i tassi di mortalità sono più alti, hanno maggiori probabilità di sottoporre a screening gli utilizzatori.

La mancanza di informazioni sulla prevenzione del CC, la mancanza di reti di supporto, la vergogna legata alla sessualità e al corpo e la paura del cancro sono fattori che ostacolano un processo decisionale informato da parte delle donne sulla propria assistenza sanitaria. A sua volta, l'autonomia delle donne è spesso condizionata dalle caratteristiche dei sistemi sanitari che rispondono a un sistema verticistico e medicalizzato dove esiste un'asimmetria di conoscenza e potere tra operatori sanitari e utenti.

Dalla scoperta dell'associazione causale tra HPV oncogenico (Human Papilloma Virus) e CC, sono stati sviluppati nuovi strumenti di screening basati sul rilevamento dell'HPV. Il test HPV a cattura ibrida (HC2) rileva la presenza di DNA dei 13 tipi ad alto rischio oncogenico nella cervice della donna. È stato dimostrato che il test HPV è altamente efficace per l'individuazione di lesioni precancerose e la riduzione della mortalità per cancro cervicale5.

Nella provincia di Jujuy CC HC2 è disponibile in tutti i centri di sanità pubblica dal 2011, con l'obiettivo di migliorare l'efficacia nella rilevazione di lesioni ad alto grado e cancro e ridurre i tassi di mortalità.

Una delle sfide per i programmi che introducono il test HPV è continuare a migliorare gli indicatori di copertura dello screening. Questa nuova tecnologia ha il potenziale per ridurre le barriere di accesso allo screening, dato che il test HPV consente l'autotest, una pratica che può essere eseguita a casa. Con l'autotest la donna si preleva un campione vaginale con uno spazzolino adibito a tale scopo.

Studi condotti in diversi paesi del mondo e in America Latina hanno dimostrato che l'accettabilità dell'autotest HPV è elevata6. L'autotest vaginale consente di superare alcune delle barriere associate allo screening come l'accessibilità geografica e la vergogna di farsi prelevare un campione da un professionista della salute. Cioè, l'autotest ha un grande potenziale per aumentare la copertura dello screening, consentendo alle donne una maggiore autonomia per la loro cura di prevenzione del cancro cervicale.

Il test HC2 HPV è una tecnologia di biologia molecolare che rileva la presenza di 13 tipi di DNA ad alto rischio oncogenico (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68) nel cellule della cervice. È una tecnologia accurata, altamente riproducibile e con una sensibilità stimata superiore al 90%, molto superiore alla citologia. Diversi studi in America Latina e nel mondo spiegano la maggiore sensibilità del test HPV contro la citologia7,8,9,10,11,12,13,14.

Allo stesso tempo, il test HC2 HPV è l'unico al mondo la cui efficacia nel ridurre l'incidenza e la mortalità del cancro cervicale è stata scientificamente provata. Uno studio condotto in India15 ha concluso che i tassi di incidenza e mortalità erano significativamente più alti all'interno dei gruppi sottoposti a screening con citologia o ispezione visiva con acido acetico (VIA) rispetto al gruppo sottoposto a screening con HC2. Lo screening del test HC2 è stato in grado di raggiungere una riduzione di quasi il 50% del tasso di mortalità.

Per quanto riguarda l'autotest, in vari studi è stata osservata anche la sua maggiore sensibilità alla citologia per la rilevazione delle lesioni precursori del cancro della cervice (CIN2+)11,16.

Anche il tasso di rilevamento di CIN2+ (diagnosi confermata istologicamente) mostra un vantaggio relativo del test HPV rispetto alla citologia. Diversi studi hanno rilevato che il rilevamento di CIN2+ è più elevato nel caso dell'autotest rispetto alla citologia 17,18. D'altra parte, uno studio condotto in Messico ha rilevato che il tasso di rilevamento delle lesioni CIN2+ tramite autotest è 3,4 volte superiore a quello della citologia (sensibilità relativa)19.

Impostazione dello studio

La provincia di Jujuy è stata selezionata per sviluppare questo studio poiché lo screening basato sul test HPV come test primario è stato introdotto nel 2011. La provincia di Jujuy ha un alto tasso di mortalità (11,8 x 100.000 donne nel periodo 2008-2011) ed è una delle province considerate prioritarie nel Programma Nazionale per la Prevenzione del Cancro Cervicale. Il Primary Health Care System (PHC) integra circa 700 CHW che una volta al semestre visitano circa 110.000 famiglie. In ogni visita, i CHW contattano gli adulti della famiglia e svolgono compiti relativi alla salute, inclusa la promozione dello screening del cancro cervicale. Le prestazioni di CHW vengono valutate annualmente e classificate come buone o regolari.

Obiettivi dello studio

Verrà condotto uno studio randomizzato a grappolo; includerà un numero totale di 150-200 operatori sanitari della comunità (CHW) e 6.000 donne.

Lo scopo di questo studio è:

1. valutare l'efficacia dell'autotest per aumentare la partecipazione delle donne ai programmi di screening,
2. valutare l'accettabilità dell'autotest da parte delle donne.
3. valutare l'efficacia dell'autotest HPV per il rilevamento di lesioni CIN2+ rispetto alla citologia nello screening primario.

Studio randomizzato per cluster di popolazione

Un numero complessivo di 150-200 CHW del Primary Health Care System (PHCS) della provincia di Jujuy sarà randomizzato in due gruppi: Self-test Group (ST) e Conventional Sample Group (CS)

1. Gruppo ST: i CHW inviteranno le donne idonee della loro zona a scegliere tra eseguire un autotest o far prelevare un campione convenzionale da un professionista sanitario presso il centro sanitario più vicino.
2. Gruppo CS: i CHW inviteranno le donne idonee nella loro zona a far prelevare un campione convenzionale da un operatore sanitario presso il centro sanitario più vicino.

1) Procedure da svolgere in ogni gruppo:

1.1) Ricerca attiva

• Gruppo di autotest:

Durante le visite domiciliari che i CHW effettuano durante i turni sanitari, i CHW selezionati visiteranno ogni famiglia di cui sono responsabili e inviteranno le donne idonee a partecipare allo studio, fornendo loro le informazioni necessarie sugli obiettivi e sulle attività coinvolte. Le donne idonee che desiderano partecipare allo studio saranno invitate a firmare un consenso informato. Successivamente, verrà offerta loro la possibilità di eseguire un autotest o di visitare un centro sanitario per farsi prelevare un campione da un operatore sanitario. Le donne che concordano sull'autotest avranno la possibilità di avere più tempo per fare il test se ne hanno bisogno e gli CHW torneranno più tardi per ritirare il tubo di raccolta. I CHW spiegheranno la procedura sulla base del materiale di comunicazione progettato a tale scopo. Le donne che decidono di sottoporsi allo screening presso i centri sanitari riceveranno informazioni sugli orari disponibili. I CHW porteranno il campione autoprelevato al centro sanitario, dove verranno stoccati tutti i tubi di raccolta per essere inviati al laboratorio HPV provinciale, secondo le procedure e gli orari di consegna abituali.

I CHW aggiorneranno il modello F883, il modulo PHC standard utilizzato dai CHW per raccogliere dati socio-demografici e sanitari della famiglia e dei suoi membri. Inoltre, i CHW utilizzeranno un questionario specifico per raccogliere informazioni di base sui criteri di inclusione/esclusione, sull'accettabilità dell'autotest e sui motivi per eseguire/non eseguire l'autotest.

• Gruppo campione convenzionale:

Durante le visite domiciliari che i CHW effettuano durante i turni sanitari, i CHW selezionati visiteranno ogni famiglia di cui sono responsabili e inviteranno le donne idonee a partecipare allo studio, fornendo loro le informazioni necessarie sugli obiettivi e sulle attività coinvolte. Le donne idonee che desiderano partecipare allo studio saranno invitate a firmare un consenso informato. Successivamente, riceveranno un discorso educativo che promuove lo screening cervicale. Riceveranno informazioni sui test HPV presso i centri sanitari e materiale informativo sulla prevenzione della malattia.

I CHW aggiorneranno il modello F883, il modulo PHC standard utilizzato dai CHW per raccogliere dati socio-demografici e sanitari della famiglia e dei suoi membri. Inoltre, i CHW utilizzeranno un questionario specifico per raccogliere informazioni di base sui criteri di inclusione/esclusione,

Le donne di questo gruppo, al momento della visita al centro sanitario per il test convenzionale, saranno sottoposte contemporaneamente a HPV e Pap test, sulla base dei protocolli provinciali e del quadro normativo. I campioni verranno inviati per la lettura al Laboratorio di Citologia e HPV, secondo i normali meccanismi provinciali.

1.2) Consegna dei risultati, follow-up e trattamento:

• Gruppo di autotest:

Le donne risultate positive all'HPV riceveranno la visita del CHW per informarle del risultato. Saranno invitati a sottoporsi a studi diagnostici (colposcopia/biopsia) presso il centro sanitario più vicino. Il CHW li informerà sulla disponibilità di orari, professionisti e centri sanitari.

Quelle donne con immagini colposcopiche sospette verranno sottoposte a una biopsia diretta mirata alla colposcopia, da leggere da parte del laboratorio provinciale di anatomia patologica.

Le donne con lesioni precancerose confermate istologicamente saranno seguite e trattate sulla base dei protocolli stabiliti nelle Raccomandazioni per lo screening, il follow-up e il trattamento delle donne per la prevenzione del cancro cervicale nel quadro dell'incorporazione del test HPV, dal Ministero Nazionale della Salute20 .

I dati relativi a Pap test, colposcopia, biopsia e cure saranno registrati presso il SITAM (sistema informativo screening), seguendo il regolamento del Programma Provinciale per la Prevenzione del Cancro Cervicale.

• Gruppo campione convenzionale:

Le donne risultate positive all'HPV, con Pap test anomalo, saranno visitate dal CHW per informarle del risultato e invitarle a sottoporsi a colposcopia presso il centro sanitario più vicino. Il CHW li informerà sulla disponibilità di orari, professionisti e centri sanitari.

Le donne risultate positive all'HPV ma con Pap test normale, riceveranno l'esito secondo le consuete procedure previste dal Programma Provinciale per la Prevenzione del Cancro della Cervicale.

Quelle donne con immagini colposcopiche sospette verranno sottoposte a una biopsia diretta mirata alla colposcopia, da leggere da parte del laboratorio provinciale di anatomia patologica.

Le donne con una lesione precancerosa confermata istologicamente dovrebbero essere seguite e trattate in base ai protocolli stabiliti nelle Raccomandazioni per lo screening, il follow-up e la prevenzione del cancro cervicale nel quadro dell'incorporazione del test HPV, dal Ministero Nazionale della Salute20.

I dati relativi a Pap test, colposcopia, biopsia e cure saranno registrati in SITAM, sulla base del regolamento del Programma Provinciale per la Prevenzione del Cancro della Cervicale.

2. Formazione per CHW:

Tutti i CHW partecipanti saranno informati sullo studio e verrà fornita una formazione speciale. Durante gli incontri formativi verranno illustrati gli obiettivi dello studio, le principali attività da svolgere e le mansioni specifiche che ciascuno di essi dovrà svolgere.

3. Produzione di materiale di comunicazione:

Verrà preparato materiale informativo per i CHW che partecipano allo studio, in esso verranno spiegati gli obiettivi principali dello studio e verranno fornite loro le linee guida con i passaggi da seguire durante la visita domiciliare.

Analogamente, sarà predisposto un apposito volantino con le istruzioni per l'autotest da consegnare alle donne a cui viene offerta tale possibilità.

Inoltre, a tutte le donne contattate verrà consegnato opuscolo generale sulla prevenzione del cancro cervicale e sul test HPV e alle donne che hanno effettuato l'autotest verrà consegnato un opuscolo sul significato dei risultati del test HPV.

4. Selezione e dimensione del campione

1. Dimensione del campione proposta per lo studio di copertura

   Allo scopo di selezionare i CHW che partecipano allo studio, verrà stilato un elenco di tutti i CHW della provincia di Jujuy (N = 678). Quindi saranno classificati per genere e tipo di centro sanitario (urbano o rurale). Saranno esclusi dallo studio i CHW che nel corso dell'anno 2011 sono stati giudicati regolari dal sistema PHC.

   Verranno selezionati casualmente 150-200 CHW, in un campione proporzionale alla dimensione di quattro strati definiti per genere e tipo di centro sanitario. I CHW selezionati in ogni strato saranno assegnati in modo casuale a ciascuno dei gruppi di studio (metà per il gruppo di autotest e metà per il gruppo di campioni convenzionali).

   Ipotizzando che un CHW arruoli una media di 40 donne (con un target minimo di 20 donne) nelle due visite del round, il numero complessivo di donne arruolate in ogni gruppo di studio sarà approssimativamente di almeno 75 x 40 = 3.000 (numero di CHW x numero di donne per CHW) con un numero totale di 6.000 donne nello studio. Assumiamo che il coefficiente di correlazione intraclasse (CIC) sia 0,05, 0,075 o 0,10, la potenza per rilevare una variazione del 10% (dal 50% al 60%) nel primo indicatore di copertura per un test del livello di significatività del 5% è 0,999 , 0,97 e 0,93 rispettivamente.

2. Stima di accettabilità dell'autotest

   L'accettabilità è definita come la percentuale di donne che accettano di eseguire l'autotest rispetto al numero di donne a cui è stato offerto l'autotest o l'opzione di campionamento convenzionale. Nello scenario descritto nella sezione precedente, la semidurata attesa dell'intervallo di confidenza al 95% per l'accettabilità all'interno della popolazione è del 3,1%, 3,5% e 4,0% per un CIC rispettivamente di 0,05, 0,075 e 0,1.

   Tali valori sono aggiornati considerando la situazione peggiore per quanto riguarda la lunghezza dell'intervallo di confidenza, che deriva dall'ipotesi di un'accettabilità del 50%.

3. Dimensione del campione per il confronto del tasso di rilevamento di CIN2+ dell'autotest HPV rispetto alla citologia come metodo di screening primario

Confronteremo il tasso di rilevamento delle lesioni CIN2+ confermate istologicamente diagnosticate nel 2011 nell'ambito del programma provinciale per la prevenzione del cancro cervicale, basato sulla citologia come metodo di screening primario, con il tasso di rilevamento dell'HPV Self-test (sensibilità relativa). Questa analisi includerà circa 20.000 donne di età pari o superiore a 30 anni sottoposte a screening con citologia durante l'anno 2011, nell'ambito del programma di screening provinciale, e le 3.000 donne che dovrebbero essere sottoposte a screening mediante HPV Self-test entro quadro del presente progetto di ricerca.

Il tasso di rilevamento citologico per l'anno 2011 nella provincia di Jujuy è di circa lo 0,8%. Se si assume che con l'autotest HPV il tasso di rilevamento da raggiungere sarà dell'1,4%, 1,6%, 1,8% o 2,0%, la potenza del test a una coda (livello di significatività del 5%) per confrontare il I tassi di rilevamento di CIN2+ risultano essere rispettivamente di 0,895, 0,977, 0,966 e 0,999. Il calcolo della potenza è stato effettuato assumendo che non vi sia alcun impatto prodotto dal CHW sul tasso di rilevamento di CIN2+.

5. Banca dati:

Verrà utilizzato un database costruito appositamente per lo studio; includerà dati sul gruppo di randomizzazione, consenso a partecipare allo studio, dati socio-demografici di base, realizzazione dell'autotest (nel gruppo corrispondente) e, se del caso, motivi per eseguire/non eseguire l'autotest. Infine, la realizzazione del test HPV verrà caricata importando i dati dal SITAM, collegando i dati in base al numero di identificazione univoco (DNI).

L'inserimento dei dati avverrà tramite un software specifico che includerà controlli di intervallo e coerenza tra articoli. Non saranno ammesse iscrizioni al di fuori dell'intervallo previsto. L'inserimento dei dati avverrà tramite 3 inserimenti di dati, con reinserimento del 20% dei questionari per il controllo qualità. I dati verranno memorizzati in file (TXT, DBF, SQL) compatibili con la loro analisi con pacchetti statistici (Stata).

Il processo di pulizia dei dati cercherà attivamente gli errori in modo pianificato. Lo screening dei dati includerà la ricerca di quattro tipi di stranezze: valori anomali (comprese le incoerenze), schemi strani nelle distribuzioni e risultati di analisi inaspettati. I metodi di screening includeranno la consultazione delle tabelle di dati dopo l'ordinamento, le stampe delle variabili che non superano i controlli di coerenza, l'esplorazione grafica della distribuzione, le distribuzioni di frequenza e le tabelle incrociate e le statistiche riassuntive. Una volta identificati gli errori, andremo alle fasi precedenti del flusso di dati per vedere se il valore è sempre lo stesso. Se non viene riscontrato alcun errore nella fase di inserimento dei dati, interrogheremo l'intervistatore su cosa può essere successo. Se possibile, contatteremo l'intervistato per la misurazione ripetuta.

L'accuratezza del precedente test HPV riportato dalla donna sarà incrociata con le informazioni del database del laboratorio (SITAM). Saranno escluse dallo studio quelle donne che hanno riferito di non avere un precedente test HPV, ma con un test nel database SITAM.

Il database del progetto sarà anche abbinato al database PHC. A tal fine, i dati delle donne di età pari o superiore a 30 anni residenti nelle aree incluse nello studio saranno importati dai database PHCS, inclusi nome, DNI e dati socio-demografici di base della donna.

Piano per i dati mancanti

I dati sono esaustivi e completi per tutti i campioni che arrivano al laboratorio HPV. Poiché definiamo gli esiti come numero di test effettivamente registrati nel database di laboratorio (SITAM)/numero di donne nel braccio dello studio, non ci aspettiamo di avere dati mancanti nell'esito principale.

Il database SITAM è meno completo per quanto riguarda le procedure diagnostiche di follow-up: colposcopia e biopsie. Nei casi in cui le donne HPV+ dispongano di dati mancanti per i risultati della colposcopia e/o della biopsia, il team del progetto contatterà i navigatori del Programma provinciale per la prevenzione del cancro cervicale. Il ruolo abituale dei navigatori nel Programma provinciale è quello di contattare le donne con risultati anormali che hanno avuto problemi a completare le procedure di diagnosi/trattamento per fornire loro supporto in modo che possano completare il processo. Possono anche contattare gli operatori sanitari per verificare le informazioni riportate dalle donne: ad esempio, nei casi in cui le donne hanno riferito di essere state curate ma nessun dato è registrato in SITAM. In tal caso, contattano il professionista sanitario per verificare il trattamento fornito e i suoi risultati. Le informazioni raccolte dai navigatori vengono inserite in SITAM in un apposito modulo che servirà anche per completare i dati dei casi mancanti.

6. Analisi dei dati:

L'analisi dei dati sarà effettuata tramite specifici software commerciali (STATA 10.0 o SAS).

6.1 Accettabilità dell'autotest:

L'accettabilità è definita come il numero di donne che accettano l'autotest rispetto al numero di donne a cui viene offerta l'opzione tra l'autotest e il campione convenzionale (percentuale di donne che accettano l'autotest). Sebbene tutti i CHW riceveranno le stesse istruzioni e materiale, è prevedibile che ci saranno differenze nel modo in cui viene offerto l'autotest, sia perché sono più convinti dei relativi vantaggi, sia per la loro condizione di genere, ecc. . L'accettabilità in questa popolazione sarà stimata come media delle accettabilità calcolate da CHW, in modo da controllare l'impatto delle CHW sull'accettabilità e raggiungere un'appropriata stima della varianza. Inoltre, verrà studiata la variabilità introdotta dai CHW sull'accettabilità e verranno confrontati i risultati ottenuti dai CHW maschi e femmine, nonché quelli ottenuti dai CHW nelle aree rurali e urbane.

6.2 Efficacia dell'autotest per migliorare la partecipazione delle donne allo screening e alla diagnosi:

Ci sarà un confronto tra la percentuale di donne che hanno effettuato il test HPV nel gruppo di autotest e nel gruppo campione convenzionale. Per ogni CHW saranno presi in considerazione tre diversi indicatori di copertura. Questi saranno definiti come il numero di donne selezionate nell'ambito del lavoro sul campo per quanto riguarda:

1. Il numero di donne raggiunte dal CHW che hanno accettato di partecipare allo studio.
2. Il numero di donne idonee per quel CHW (indipendentemente dal fatto che il CHW sia stato in grado di contattarle o meno).

Per ogni CHW misureremo l'aderenza all'indicazione della diagnosi di follow-up, nonché il numero di donne con indicazione di colposcopia che si sono sottoposte a colposcopia entro il periodo di follow-up rispetto al numero complessivo di donne con indicazione di colposcopia.

L'effetto della strategia (offrendo l'opzione di autotest contro la promozione del campione convenzionale) sarà stimato per ciascuna delle misure di copertura utilizzando un test di differenza delle medie o un test non parametrico per campioni indipendenti.

6.3 Tasso di rilevamento CIN 2+:

L'efficacia dell'autotest HPV rispetto alla citologia di screening per rilevare CIN2+ sarà stimata come differenza dei tassi di rilevamento e come rapporto tra i tassi di rilevamento. Saranno fornite stime specifiche e intervalli di confidenza per entrambe le misure di efficacia e test accurati o asintotici saranno eseguiti a seconda dei casi in base al numero di CIN2+ rilevati.

Inoltre, ci sarà un confronto tra il tasso di rilevazione di CIN2+ nel gruppo di donne che hanno eseguito l'autotest rispetto al numero totale di donne nella provincia di Jujuy che sono state testate per l'HPV (strategia di campionamento convenzionale + Pap test di triage) fino al dicembre 2012. La potenza del confronto per la differenza osservata verrà comunicata al momento della comunicazione dei risultati.