ガラクトサ血症患者におけるグリコシル化

古典的ガラクトース血症は、ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ (GALT: EC 2.7.712) の深刻な欠乏によって引き起こされるガラクトース代謝の遺伝性疾患です。 これにより、有毒なガラクトース中間体が全身に蓄積し、グリコシル化に必要な糖である UDP-ガラクトースのレベルが低下します。 ガラクトース血症はアイルランドで比較的高い発生率 (19,000 出生数) であり、特定の公衆衛生上の問題を示しています。 新生児の生命を脅かす表現型 (肝疾患、凝固障害、敗血症) は、ガラクトースの制限によって救われます。 しかし、治療の結果は、新生児期を超えて（新生児スクリーニング、早期治療、長期コンプライアンスの成功後でも）期待はずれです。 アイルランドの患者の大部分は、重度の Q188R Galt 変異を抱えています。

6 歳以上のアイルランド人患者の 56.5% は IQ が 79 以下です。アイルランドでは 13 歳以上の女性患者の 91.2% が早発卵巣機能不全 (POI) です。 残念なことに、この状態の基本的な病態生理学は、限られた治療アプローチで謎のままです。

彼らの以前の研究では、研究者は、兄弟の間でさえ、患者の結果に非常に大きなばらつきがあることを報告しました. 研究者らは、これらの違いはガラクトース補助経路の変化によって決定されると提案しています（GALT欠乏を超えて）。 これは、グリコシル化に不可欠なUDP-ガラクトースのバイオアベイラビリティの向上を可能にする、グリコシル化経路の変動に関連する患者のガラクトース耐性の変動をもたらす可能性があります。 以前と現在の研究で、研究者は、治療を受けたガラクトサミア患者における糖タンパク質形成とグリカン生合成および細胞シグナル伝達経路に関与する遺伝子の発現の進行中の調節不全を特定しました。

公開された以前の研究に基づく現在の提案により、研究者は、ガラクトサミアが修正可能な多臓器グリコシル化欠陥であることを立証することができます。 この作業の全体的な目的は、潜在的に変更可能な関連経路の予後指標としての生化学マーカー (IgG N-グリカン分析) の開発を進めることです。 研究者らは、最初に特定された進行中のグリカンプロセッシング欠陥がガラクトース処理の副経路を反映して改善される可能性があるかどうかを特定するために、外因性ガラクトース要件の変更の研究によって、古典的ガラクトース血症の一部の患者で表現型がどのように緩和されるかを検討します.

研究の目的: IgG N-グリカン分析を使用して以前および公開された研究を拡張し、より大規模な研究で治療を受けた成人ガラクトサ血症患者のグリコシル化状態を調べ、信頼できる診断ツールとしてこのテストを開発します。 研究者らはまた、将来の長期的な合併症を予防することを期待して、このコホートの最適なガラクトース摂取レベルを決定することを目的として、小児患者 (5 ～ 12 歳) の食事緩和の効果を調べるパイロット研究を実施します。 研究者らは、この研究が、このまれな疾患の現在進行中の病態生理学に新たな洞察を提供し、新たな治療標的を開発する可能性を提供することを提案している.