Glycosylering bij patiënten met galactosemie

Klassieke galactosemie is een erfelijke aandoening van het galactosemetabolisme die wordt veroorzaakt door een ernstig tekort aan galactose-1-fosfaaturidyltransferase (GALT: EC 2.7.712). Dit resulteert in een systemische accumulatie van toxische galactose-tussenproducten en een verlaging van het niveau van UDP-galactose, een vereiste suiker voor glycosylering. Galactosemie komt relatief vaak voor in Ierland (1:19.000 geboorten), wat een bijzonder probleem voor de volksgezondheid vormt. Het neonatale levensbedreigende fenotype (leverziekte, coagulopathie en sepsis) wordt gered door beperking van galactose via de voeding. De resultaten van de behandeling zijn echter teleurstellend na de neonatale periode (zelfs na succesvolle screening van pasgeborenen, vroege behandeling en therapietrouw op lange termijn). De meerderheid van de Ierse patiënten herbergt de ernstige Q188R Galt-mutatie.

56,5% van de Ierse patiënten ≥ 6 jaar heeft een IQ ≤ 79; en 91,2% van de Ierse vrouwelijke patiënten ≥ 13 jaar hebben vroegtijdige ovariële insufficiëntie (POI). Helaas blijft de fundamentele pathofysiologie van deze aandoening raadselachtig met beperkte behandelingsbenaderingen.

In hun eerdere werk meldden de onderzoekers een zeer aanzienlijke variatie in patiëntuitkomsten, zelfs tussen broers en zussen. De onderzoekers hebben voorgesteld dat deze verschillen worden bepaald door variatie in galactose-accessoireroutes (naast de GALT-deficiëntie). Dit kan resulteren in variabele galactosetolerantie bij patiënten met gekoppelde variatie in glycosyleringsroutes, wat zou kunnen zorgen voor een verbeterde biologische beschikbaarheid van UDP-galactose die essentieel is voor glycosylering. In hun eerdere en huidige werk hebben de onderzoekers een voortdurende ontregeling van de glycoproteïnevorming en expressie van genen geïdentificeerd die betrokken zijn bij de biosynthese van glycanen en celsignaleringsroutes bij behandelde Galactosemie-patiënten.

Het huidige voorstel, dat voortbouwt op eerder gepubliceerd werk, stelt de onderzoekers in staat vast te stellen dat galactosemie een aanpasbaar, multi-systemisch glycosyleringsdefect is. De algemene doelstellingen van het werk zijn het bevorderen van de ontwikkeling van biochemische markers (IgG N-glycan-analyse) als prognostische indices voor potentieel aanpasbare relevante routes. De onderzoekers overwegen hoe het fenotype bij sommige patiënten met klassieke galactosemie zou kunnen worden versoepeld, in eerste instantie door studies van modificatie van exogene galactosevereisten om te identificeren of de voortdurende geïdentificeerde glycaanverwerkingsdefecten kunnen worden verbeterd als gevolg van bijkomende routes van galactoseverwijdering.

Studiedoel: Uitbreiden van eerder en gepubliceerd werk met behulp van IgG N-glycan-analyse om de glycosyleringsstatus van behandelde volwassen Galactosemie-patiënten in een grotere studie te onderzoeken en deze test te ontwikkelen als een betrouwbaar diagnostisch hulpmiddel. De onderzoekers voeren ook een pilootstudie uit om de effecten van dieetontspanning bij pediatrische patiënten (5-12 jaar) te onderzoeken, met als doel de optimale galactose-innameniveaus voor dit cohort te bepalen in de hoop complicaties op de lange termijn later in het leven te voorkomen. De onderzoekers stellen voor dat dit onderzoek nieuwe inzichten biedt in de voortdurende pathofysiologie van deze zeldzame aandoening met de mogelijkheid om nieuwe behandelingsdoelen te ontwikkelen, die na verloop van tijd kosteneffectief kunnen zijn door ernstige invaliditeit te voorkomen.