Glykosylierung bei Patienten mit Galaktosämie

Die klassische Galaktosämie ist eine erbliche Störung des Galactosestoffwechsels, die durch einen schweren Mangel an Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT: EC 2.7.712) verursacht wird. Dies führt zu einer systemischen Akkumulation toxischer Galactose-Zwischenprodukte und zu einer Abnahme des Spiegels von UDP-Galactose, einem für die Glykosylierung erforderlichen Zucker. Galaktosämie hat eine relativ hohe Inzidenz in Irland (1:19.000 Geburten) und stellt ein besonderes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Der neonatale lebensbedrohliche Phänotyp (Lebererkrankung, Gerinnungsstörung und Sepsis) wird durch Beschränkung der diätetischen Galaktose gerettet. Allerdings sind die Behandlungsergebnisse über die Neugeborenenzeit hinaus enttäuschend (selbst nach erfolgreichem Neugeborenen-Screening, frühzeitiger Behandlung und langfristiger Compliance). Die Mehrheit der irischen Patienten trägt die schwere Q188R-Galt-Mutation.

56,5 % der irischen Patienten ≥ 6 Jahre haben einen IQ von ≤ 79; und 91,2 % der irischen Patientinnen ≥ 13 Jahre leiden an vorzeitiger Ovarialinsuffizienz (POI). Leider bleibt die grundlegende Pathophysiologie dieser Erkrankung mit begrenzten Behandlungsansätzen rätselhaft.

In ihrer früheren Arbeit berichteten die Forscher von sehr beträchtlichen Unterschieden in den Behandlungsergebnissen der Patienten, selbst unter Geschwistern. Die Forscher haben vorgeschlagen, dass diese Unterschiede durch Variationen in akzessorischen Galactose-Wegen (über den GALT-Mangel hinaus) bestimmt werden. Dies kann zu einer variablen Galactose-Toleranz bei Patienten mit einer damit verbundenen Variation der Glykosylierungswege führen, was eine verbesserte UDP-Galactose-Bioverfügbarkeit ermöglichen könnte, die für die Glykosylierung wesentlich ist. In ihrer früheren und aktuellen Arbeit haben die Forscher bei behandelten Patienten mit Galaktosämie eine anhaltende Dysregulation der Glykoproteinbildung und Expression von Genen identifiziert, die an der Glykanbiosynthese und den Zellsignalwegen beteiligt sind.

Der vorliegende Vorschlag, der auf veröffentlichten früheren Arbeiten aufbaut, ermöglicht den Forschern festzustellen, dass Galaktosämie ein modifizierbarer, multisystemischer Glykosylierungsdefekt ist. Das übergeordnete Ziel der Arbeit besteht darin, die Entwicklung biochemischer Marker (IgG-N-Glykan-Analyse) als prognostische Indizes für möglicherweise modifizierbare relevante Signalwege voranzutreiben. Die Forscher erwägen, wie der Phänotyp bei einigen Patienten mit klassischer Galactosämie gelockert werden könnte, zunächst durch Studien zur Modifikation des exogenen Galactosebedarfs, um festzustellen, ob die identifizierten anhaltenden Glykanverarbeitungsdefekte verbessert werden könnten, was akzessorische Wege der Galactose-Entsorgung widerspiegelt.

Studienziel: Ausweitung früherer und veröffentlichter Arbeiten unter Verwendung der IgG-N-Glykan-Analyse zur Untersuchung des Glykosylierungsstatus von behandelten erwachsenen Galaktosämie-Patienten in einer größeren Studie und Entwicklung dieses Tests als zuverlässiges diagnostisches Werkzeug. Die Forscher führen auch eine Pilotstudie durch, um die Auswirkungen einer Diätentspannung bei pädiatrischen Patienten (5-12 Jahre) zu untersuchen, mit dem Ziel, die optimalen Galactose-Aufnahmemengen für diese Kohorte zu bestimmen, in der Hoffnung, langfristige Komplikationen im späteren Leben zu verhindern. Die Forscher schlagen vor, dass diese Forschung neue Einblicke in die laufende Pathophysiologie dieser seltenen Erkrankung bietet, mit der Möglichkeit, neue Behandlungsziele zu entwickeln, die im Laufe der Zeit durch die Verhinderung schwerer Behinderungen kosteneffektiv sein könnten.