Glycosylation chez les patients atteints de galactosémie

La galactosémie classique est un trouble héréditaire du métabolisme du galactose causé par un déficit profond en galactose-1-phosphate uridyltransférase (GALT : EC 2.7.712). Il en résulte une accumulation systémique d'intermédiaires de galactose toxiques et une diminution du niveau d'UDP-galactose, un sucre nécessaire à la glycosylation. La galactosémie a une incidence relativement élevée en Irlande (1/19 000 naissances) posant un problème de santé publique particulier. Le phénotype néonatal menaçant le pronostic vital (maladie du foie, coagulopathie et septicémie) est sauvé par la restriction du galactose alimentaire. Cependant, les résultats du traitement sont décevants au-delà de la période néonatale (même après un dépistage néonatal réussi, un traitement précoce et une observance à long terme). La majorité des patients irlandais portent la mutation sévère Q188R Galt.

56,5 % des patients irlandais ≥ 6 ans ont un QI ≤ 79 ; et 91,2 % des patientes irlandaises de ≥ 13 ans souffrent d'insuffisance ovarienne prématurée (IPO). Malheureusement, la physiopathologie de base de cette condition reste énigmatique avec des approches thérapeutiques limitées.

Dans leurs travaux antérieurs, les chercheurs ont signalé des variations très considérables dans les résultats des patients, même entre frères et sœurs. Les chercheurs ont proposé que ces différences soient déterminées par la variation des voies accessoires du galactose (au-delà du déficit en GALT). Cela peut entraîner une tolérance variable au galactose chez les patients présentant une variation liée des voies de glycosylation, ce qui pourrait permettre une meilleure biodisponibilité de l'UDP-galactose essentielle à la glycosylation. Dans leurs travaux antérieurs et actuels, les chercheurs ont identifié une dérégulation continue de la formation de glycoprotéines et de l'expression de gènes impliqués dans la biosynthèse des glycanes et les voies de signalisation cellulaire chez les patients traités avec la galactosémie.

La présente proposition, qui s'appuie sur des travaux antérieurs publiés, permet aux chercheurs d'établir que la galactosémie est un défaut de glycosylation multi-systémique modifiable. Les objectifs généraux du travail sont de faire progresser le développement de marqueurs biochimiques (analyse des IgG N-glycanes) en tant qu'indices pronostiques de voies pertinentes potentiellement modifiables. Les chercheurs examinent comment le phénotype pourrait être assoupli chez certains patients atteints de galactosémie classique, initialement par des études de modification des besoins en galactose exogène pour déterminer si les défauts de traitement des glycanes en cours identifiés peuvent être améliorés, reflétant les voies accessoires d'élimination du galactose.

Objectif de l'étude : Étendre les travaux antérieurs et publiés utilisant l'analyse des IgG N-glycanes pour examiner l'état de la glycosylation des patients adultes traités à la galactosémie dans une étude plus vaste et développer ce test en tant qu'outil de diagnostic fiable. Les chercheurs mènent également une étude pilote pour examiner les effets de la relaxation alimentaire chez les patients pédiatriques (5-12 ans) visant à déterminer les niveaux d'apport optimaux en galactose pour cette cohorte dans l'espoir de prévenir les complications à long terme plus tard dans la vie. Les chercheurs proposent que cette recherche offre de nouvelles perspectives sur la physiopathologie en cours de cette maladie rare avec la possibilité de développer de nouvelles cibles de traitement, qui au fil du temps pourraient être rentables en prévenant une invalidité majeure.