Glicosilazione in pazienti con galattosemia

La galattosemia classica è una malattia ereditaria del metabolismo del galattosio causata da una profonda carenza di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi (GALT: EC 2.7.712). Ciò si traduce in un accumulo sistemico di intermedi tossici del galattosio e in una diminuzione del livello di UDP-galattosio, uno zucchero necessario per la glicosilazione. La galattosemia ha un'incidenza relativamente alta in Irlanda, (1:19.000 nati) e presenta un particolare problema di salute pubblica. Il fenotipo neonatale pericoloso per la vita (malattia epatica, coagulopatia e sepsi) viene salvato dalla restrizione del galattosio nella dieta. Tuttavia, i risultati del trattamento sono deludenti oltre il periodo neonatale (anche dopo il successo dello screening neonatale, del trattamento precoce e della compliance a lungo termine). La maggior parte dei pazienti irlandesi ospita la grave mutazione Q188R Galt.

Il 56,5% dei pazienti irlandesi ≥ 6 anni ha un QI ≤ 79; e il 91,2% delle pazienti irlandesi di età ≥ 13 anni ha un'insufficienza ovarica precoce (POI). Sfortunatamente, la fisiopatologia di base di questa condizione rimane enigmatica con approcci terapeutici limitati.

Nel loro lavoro precedente, i ricercatori hanno riportato variazioni molto considerevoli nei risultati dei pazienti, anche tra fratelli. I ricercatori hanno proposto che queste differenze siano determinate dalla variazione delle vie accessorie del galattosio (oltre il deficit di GALT). Ciò può comportare una tolleranza al galattosio variabile nei pazienti con variazione collegata nelle vie di glicosilazione che potrebbe consentire una maggiore biodisponibilità dell'UDP-galattosio essenziale per la glicosilazione. Nel loro lavoro precedente e attuale i ricercatori hanno identificato la disregolazione in corso della formazione di glicoproteine ​​e l'espressione di geni coinvolti nella biosintesi dei glicani e nelle vie di segnalazione cellulare nei pazienti trattati con galattosemia.

La presente proposta, che si basa su lavori precedenti pubblicati, consente ai ricercatori di stabilire che la galattosemia è un difetto di glicosilazione multisistemico modificabile. Gli obiettivi generali del lavoro sono di progredire nello sviluppo di marcatori biochimici (analisi IgG N-glicani) come indici prognostici per percorsi rilevanti potenzialmente modificabili. I ricercatori considerano come il fenotipo potrebbe essere rilassato in alcuni pazienti con galattosemia classica, inizialmente mediante studi di modifica dei requisiti esogeni di galattosio per identificare se i difetti di elaborazione del glicano in corso identificati possono essere migliorati riflettendo le vie accessorie di smaltimento del galattosio.

Obiettivo dello studio: espandere il lavoro precedente e pubblicato utilizzando l'analisi di N-glicani IgG per esaminare lo stato di glicosilazione dei pazienti adulti trattati con galattosemia in uno studio più ampio e sviluppare questo test come strumento diagnostico affidabile. I ricercatori conducono anche uno studio pilota per esaminare gli effetti del rilassamento della dieta nei pazienti pediatrici (5-12 anni) con l'obiettivo di determinare i livelli ottimali di assunzione di galattosio per questa coorte con la speranza di prevenire complicanze a lungo termine più avanti nella vita. I ricercatori propongono che questa ricerca offra nuove intuizioni sulla fisiopatologia in corso di questo raro disturbo con la possibilità di sviluppare nuovi obiettivi terapeutici, che nel tempo potrebbero essere convenienti prevenendo gravi disabilità.