Glicosilação em pacientes com galactosemia

A Galactosemia Clássica é um distúrbio hereditário do metabolismo da galactose causado por deficiência profunda de galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT: EC 2.7.712). Isso resulta em um acúmulo sistêmico de intermediários tóxicos da galactose e uma diminuição no nível de UDP-galactose, um açúcar necessário para a glicosilação. A galactosemia tem uma incidência relativamente alta na Irlanda (1:19.000 nascimentos), representando um problema particular de saúde pública. O fenótipo de risco de vida neonatal (doença hepática, coagulopatia e sepse) é resgatado pela restrição de galactose na dieta. No entanto, os resultados do tratamento são decepcionantes além do período neonatal (mesmo após triagem neonatal bem-sucedida, tratamento precoce e adesão de longo prazo). A maioria dos pacientes irlandeses apresenta a mutação Q188R Galt grave.

56,5% dos pacientes irlandeses ≥ 6 anos têm QI ≤ 79; e 91,2% das pacientes do sexo feminino irlandesas ≥ 13 anos têm insuficiência ovariana prematura (POI). Infelizmente, a fisiopatologia básica desta condição permanece enigmática com abordagens de tratamento limitadas.

Em seu trabalho anterior, os pesquisadores relataram uma variação muito considerável nos resultados dos pacientes, mesmo entre irmãos. Os pesquisadores propuseram que essas diferenças são determinadas pela variação nas vias acessórias da galactose (além da deficiência de GALT). Isso pode resultar em tolerância variável à galactose em pacientes com variação ligada nas vias de glicosilação, o que pode permitir maior biodisponibilidade de UDP-galactose essencial para a glicosilação. Em seu trabalho anterior e atual, os pesquisadores identificaram a desregulação contínua da formação de glicoproteínas e a expressão de genes envolvidos na biossíntese de glicanos e nas vias de sinalização celular em pacientes tratados com galactosemia.

A presente proposta, que se baseia em trabalhos anteriores publicados, permite aos investigadores estabelecer que a galactosemia é um defeito de glicosilação multissistêmico modificável. Os objetivos gerais do trabalho são avançar no desenvolvimento de marcadores bioquímicos (análise de IgG N-glicanos) como índices prognósticos para vias relevantes potencialmente modificáveis. Os investigadores consideram como o fenótipo pode ser relaxado em alguns pacientes com Galactosemia Clássica, inicialmente por estudos de modificação dos requisitos de galactose exógena para identificar se os defeitos de processamento de glicano identificados podem ser melhorados refletindo vias acessórias de eliminação de galactose.

Objetivo do estudo: Expandir trabalhos anteriores e publicados usando análise de IgG N-glicano para examinar o estado de glicosilação de pacientes adultos tratados com galactosemia em um estudo maior e desenvolver este teste como uma ferramenta de diagnóstico confiável. Os pesquisadores também realizam um estudo piloto para examinar os efeitos do relaxamento da dieta em pacientes pediátricos (5-12 anos), com o objetivo de determinar os níveis ideais de ingestão de galactose para esta coorte, na esperança de prevenir complicações de longo prazo mais tarde na vida. Os investigadores propõem que esta pesquisa ofereça novos insights sobre a fisiopatologia em curso desta doença rara com a possibilidade de desenvolver novos alvos de tratamento, que ao longo do tempo podem ser custo-efetivos ao prevenir deficiências graves.