Glykosylering hos patienter med galaktoæmi

Klassisk galaktoæmi er en arvelig lidelse i galactosemetabolismen forårsaget af dyb mangel på galactose-1-phosphat-uridyltransferase (GALT: EC 2.7.712). Dette resulterer i en systemisk akkumulering af toksiske galactose-mellemprodukter og et fald i niveauet af UDP-galactose, et nødvendigt sukker til glycosylering. Galaktosæmi har en relativt høj forekomst i Irland (1:19.000 fødsler), hvilket udgør et særligt folkesundhedsproblem. Den neonatale livstruende fænotype (leversygdom, koagulopati og sepsis) reddes ved begrænsning af diætgalactose. Imidlertid er resultaterne af behandlingen skuffende ud over den neonatale periode (selv efter vellykket nyfødtscreening, tidlig behandling og langsigtet compliance). Størstedelen af ​​irske patienter har den alvorlige Q188R Galt-mutation.

56,5 % af irske patienter ≥ 6 år har IQ ≤ 79; og 91,2 % af irske kvindelige patienter ≥ 13 år har præmatur ovarieinsufficiens (POI). Desværre forbliver den grundlæggende patofysiologi af denne tilstand gådefuld med begrænsede behandlingstilgange.

I deres tidligere arbejde rapporterede efterforskerne meget betydelig variation i patientresultater, selv blandt søskende. Forskerne har foreslået, at disse forskelle bestemmes af variation i galactose-accessoriske veje (ud over GALT-manglen). Dette kan resultere i variabel galactosetolerance hos patienter med forbundne variationer i glycosyleringsveje, hvilket kunne give mulighed for øget UDP-galactose biotilgængelighed, der er afgørende for glycosylering. I deres tidligere og nuværende arbejde har efterforskerne identificeret igangværende dysregulering af glycoproteindannelse og ekspression af gener involveret i glycanbiosyntese og cellesignaleringsveje hos behandlede Galactosæmi-patienter.

Nærværende forslag, som bygger på offentliggjort tidligere arbejde, gør det muligt for efterforskerne at fastslå, at galaktosemi er en modificerbar, multisystemisk glykosyleringsdefekt. De overordnede mål for arbejdet er at fremme udviklingen af ​​biokemiske markører (IgG N-glycan analyse) som prognostiske indekser for potentielt modificerbare relevante veje. Forskerne overvejer, hvordan fænotypen kunne lempes hos nogle patienter med klassisk galaktosæmi, indledningsvis ved undersøgelser af modifikation af eksogene galactosekrav for at identificere, om de identificerede igangværende glycanbehandlingsdefekter kan forbedres, hvilket afspejler accessoriske veje til bortskaffelse af galactose.

Studiemål: Udvid tidligere og publiceret arbejde ved hjælp af IgG N-glycan-analyse for at undersøge glykosyleringsstatussen for behandlede voksne galaktosemiapatienter i et større studie og udvikle denne test som et pålideligt diagnostisk værktøj. Forskerne udfører også en pilotundersøgelse for at undersøge virkningerne af diætafslapning hos pædiatriske patienter (5-12 år) med det formål at bestemme optimale galactoseindtagsniveauer for denne kohorte med håb om at forhindre langsigtede komplikationer senere i livet. Forskerne foreslår, at denne forskning giver ny indsigt i den igangværende patofysiologi af denne sjældne lidelse med mulighed for at udvikle nye behandlingsmål, som over tid kunne være omkostningseffektive ved at forebygge større handicap.