Glicosilación en pacientes con galactosemia

La galactosemia clásica es un trastorno hereditario del metabolismo de la galactosa causado por una profunda deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT: EC 2.7.712). Esto da como resultado una acumulación sistémica de intermediarios tóxicos de galactosa y una disminución en el nivel de UDP-galactosa, un azúcar necesario para la glicosilación. La galactosemia tiene una incidencia relativamente alta en Irlanda (1:19.000 nacimientos) y presenta un problema particular de salud pública. El fenotipo potencialmente mortal neonatal (enfermedad hepática, coagulopatía y sepsis) se rescata mediante la restricción de galactosa en la dieta. Sin embargo, los resultados del tratamiento son decepcionantes más allá del período neonatal (incluso después de una evaluación exitosa del recién nacido, tratamiento temprano y cumplimiento a largo plazo). La mayoría de los pacientes irlandeses albergan la mutación grave Q188R Galt.

El 56,5 % de los pacientes irlandeses ≥ 6 años tienen un coeficiente intelectual ≤ 79; y el 91,2% de las pacientes irlandesas ≥ 13 años tienen insuficiencia ovárica prematura (POI). Desafortunadamente, la fisiopatología básica de esta condición sigue siendo enigmática con enfoques de tratamiento limitados.

En su trabajo anterior, los investigadores informaron una variación muy considerable en los resultados de los pacientes, incluso entre hermanos. Los investigadores han propuesto que estas diferencias están determinadas por la variación en las vías accesorias de galactosa (más allá de la deficiencia de GALT). Esto puede resultar en una tolerancia variable a la galactosa en pacientes con variaciones vinculadas en las vías de glicosilación, lo que podría permitir una mayor biodisponibilidad de UDP-galactosa, esencial para la glicosilación. En su trabajo anterior y actual, los investigadores identificaron una desregulación en curso de la formación de glicoproteínas y la expresión de genes implicados en la biosíntesis de glucanos y las vías de señalización celular en pacientes tratados con galactosemia.

La presente propuesta, que se basa en trabajos anteriores publicados, permite a los investigadores establecer que la galactosemia es un defecto de glicosilación multisistémico modificable. Los objetivos generales del trabajo son avanzar en el desarrollo de marcadores bioquímicos (análisis de N-glicanos IgG) como índices de pronóstico para vías relevantes potencialmente modificables. Los investigadores consideran cómo se podría relajar el fenotipo en algunos pacientes con galactosemia clásica, inicialmente mediante estudios de modificación de los requisitos de galactosa exógena para identificar si los defectos de procesamiento de glicanos en curso identificados pueden mejorarse reflejando las vías accesorias de eliminación de galactosa.

Objetivo del estudio: Ampliar el trabajo anterior y publicado utilizando el análisis de N-glicanos IgG para examinar el estado de glicosilación de pacientes adultos tratados con galactosemia en un estudio más amplio y desarrollar esta prueba como una herramienta de diagnóstico confiable. Los investigadores también llevan a cabo un estudio piloto para examinar los efectos de la relajación de la dieta en pacientes pediátricos (5-12 años) con el objetivo de determinar los niveles óptimos de ingesta de galactosa para esta cohorte con la esperanza de prevenir complicaciones a largo plazo en el futuro. Los investigadores proponen que esta investigación ofrezca nuevos conocimientos sobre la fisiopatología en curso de este raro trastorno con la posibilidad de desarrollar nuevos objetivos de tratamiento, que con el tiempo podrían ser rentables al prevenir una discapacidad importante.