갈락토스혈증 환자의 글리코실화

고전적 갈락토스혈증은 갈락토스-1-포스페이트 우리딜트랜스퍼라제(GALT: EC 2.7.712)의 심한 결핍으로 인해 발생하는 갈락토스 대사의 유전적 장애입니다. 이것은 독성 갈락토스 중간체의 전신 축적과 글리코실화에 필요한 당인 UDP-갈락토스 수준의 감소를 초래합니다. 갈락토스혈증은 아일랜드에서 상대적으로 높은 발생률을 보이며(출생 1:19,000) 특정 공중 보건 문제를 나타냅니다. 신생아의 생명을 위협하는 표현형(간 질환, 응고 병증 및 패혈증)은 식이 갈락토오스의 제한에 의해 구조됩니다. 그러나 신생아기 이후의 치료 결과는 실망스럽습니다(성공적인 신생아 선별 검사, 조기 치료 및 장기간 순응 후에도). 대다수의 아일랜드 환자는 심각한 Q188R Galt 돌연변이를 가지고 있습니다.

6세 이상의 아일랜드 환자 중 56.5%는 IQ가 79 이하입니다. 13세 이상의 아일랜드 여성 환자의 91.2%가 조기 난소 부전(POI)을 앓고 있습니다. 불행하게도, 이 상태의 기본적인 병리생리학은 제한된 치료 접근법으로 수수께끼로 남아 있습니다.

이전 연구에서 연구자들은 형제자매 사이에서도 환자 결과에 매우 상당한 차이가 있다고 보고했습니다. 연구자들은 이러한 차이가 갈락토스 보조 경로(GALT 결핍 이상)의 변화에 ​​의해 결정된다고 제안했습니다. 이는 글리코실화에 필수적인 향상된 UDP-갈락토즈 생체이용률을 허용할 수 있는 글리코실화 경로의 연결된 변이를 가진 환자에서 가변적인 갈락토즈 내성을 초래할 수 있습니다. 그들의 이전 및 현재 연구에서 조사자들은 치료된 갈락토사미아혈증 환자에서 글리칸 생합성 및 세포 신호 경로와 관련된 유전자의 발현 및 당단백질 형성의 지속적인 조절 장애를 확인했습니다.

발표된 이전 작업을 기반으로 하는 현재 제안을 통해 연구자는 갈락토사혈증이 수정 가능한 다중 전신 글리코실화 결함임을 확인할 수 있습니다. 작업의 전반적인 목적은 잠재적으로 수정 가능한 관련 경로에 대한 예후 지표로서 생화학적 마커(IgG N-글리칸 분석)의 개발을 진행하는 것입니다. 연구자들은 초기에 확인된 진행 중인 글리칸 처리 결함이 갈락토스 처리의 보조 경로를 반영하여 개선될 수 있는지 확인하기 위해 외인성 갈락토스 요구 사항을 수정하는 연구를 통해 일부 고전적 갈락토스혈증 환자에서 표현형이 완화될 수 있는 방법을 고려합니다.

연구 목표: IgG N-글리칸 분석을 사용하여 이전 및 발표된 작업을 확장하여 더 큰 연구에서 치료된 성인 갈락토오스혈증 환자의 글리코실화 상태를 검사하고 이 테스트를 신뢰할 수 있는 진단 도구로 개발합니다. 조사관은 또한 나중에 장기적인 합병증을 예방하기 위해 이 코호트에 대한 최적의 갈락토오스 섭취 수준을 결정하는 것을 목표로 소아 환자(5-12세)에서 식이 완화의 효과를 조사하기 위한 파일럿 연구를 수행합니다. 연구자들은 이 연구가 시간이 지남에 따라 주요 장애를 예방함으로써 비용 효율적일 수 있는 새로운 치료 목표를 개발할 가능성과 함께 이 희귀 장애의 진행 중인 병리생리학에 대한 새로운 통찰력을 제공한다고 제안합니다.