Glykosylace u pacientů s galaktosémií

Klasická galaktosémie je dědičná porucha metabolismu galaktózy způsobená hlubokým nedostatkem galaktóza-1-fosfáturidyltransferázy (GALT: EC 2.7.712). To má za následek systémovou akumulaci toxických galaktózových meziproduktů a snížení hladiny UDP-galaktózy, cukru potřebného pro glykosylaci. Galaktosemie má v Irsku relativně vysoký výskyt (1:19 000 porodů), což představuje zvláštní problém veřejného zdraví. Neonatální život ohrožující fenotyp (onemocnění jater, koagulopatie a sepse) je zachráněn omezením dietní galaktózy. Výsledky léčby jsou však po neonatálním období zklamáním (i po úspěšném novorozeneckém screeningu, časné léčbě a dlouhodobé compliance). Většina irských pacientů má závažnou mutaci Q188R Galt.

56,5 % irských pacientů ≥ 6 let má IQ ≤ 79; a 91,2 % irských pacientek ve věku ≥ 13 let má předčasnou ovariální insuficienci (POI). Bohužel základní patofyziologie tohoto stavu zůstává záhadná s omezenými léčebnými přístupy.

Ve své dřívější práci výzkumníci uváděli velmi značné rozdíly ve výsledcích pacientů, a to i mezi sourozenci. Výzkumníci navrhli, že tyto rozdíly jsou určeny variacemi v galaktózových přídatných drahách (mimo deficit GALT). To může vést k proměnlivé toleranci galaktózy u pacientů s propojenou variací v glykosylačních drahách, což by mohlo umožnit zvýšenou biologickou dostupnost UDP-galaktózy, která je nezbytná pro glykosylaci. Ve své předchozí a současné práci výzkumníci identifikovali pokračující dysregulaci tvorby glykoproteinů a exprese genů zapojených do biosyntézy glykanu a buněčných signálních drah u léčených pacientů s galaktosémií.

Tento návrh, který staví na publikované předchozí práci, umožňuje výzkumníkům prokázat, že galaktosémie je modifikovatelný, multisystémový glykosylační defekt. Celkovým cílem práce je pokročit ve vývoji biochemických markerů (analýza IgG N-glykanu) jako prognostických ukazatelů pro potenciálně modifikovatelné relevantní dráhy. Vyšetřovatelé zvažují, jak by mohl být fenotyp uvolněn u některých pacientů s klasickou galaktosémií, zpočátku studiem modifikace požadavků na exogenní galaktózu, aby se zjistilo, zda identifikované probíhající defekty zpracování glykanu mohou být zlepšeny odrážejícími doplňkové cesty likvidace galaktózy.

Cíl studie: Rozšířit předchozí a publikované práce s použitím IgG N-glykanové analýzy k prozkoumání stavu glykosylace u léčených dospělých pacientů s galaktosémií ve větší studii a vyvinout tento test jako spolehlivý diagnostický nástroj. Vyšetřovatelé také provádějí pilotní studii, která zkoumá účinky dietní relaxace u dětských pacientů (5-12 let) s cílem určit optimální hladiny příjmu galaktózy pro tuto kohortu s nadějí na prevenci dlouhodobých komplikací v pozdějším životě. Vyšetřovatelé navrhují, že tento výzkum nabízí nový pohled na probíhající patofyziologii této vzácné poruchy s možností vyvinout nové léčebné cíle, které by časem mohly být nákladově efektivní tím, že zabrání vážnému postižení.