Glykosylering hos pasienter med galaktosemi

Klassisk galaktosemi er en arvelig forstyrrelse av galaktosemetabolismen forårsaket av alvorlig mangel på galaktose-1-fosfat-uridyltransferase (GALT: EC 2.7.712). Dette resulterer i en systemisk akkumulering av giftige galaktose-mellomprodukter og en reduksjon i nivået av UDP-galaktose, et nødvendig sukker for glykosylering. Galaktosemi har en relativt høy forekomst i Irland, (1:19 000 fødsler) som utgjør et spesielt folkehelseproblem. Den neonatale livstruende fenotypen (leversykdom, koagulopati og sepsis) reddes ved restriksjon av galaktose i kosten. Behandlingsresultatene er imidlertid skuffende utover nyfødtperioden (selv etter vellykket nyfødtscreening, tidlig behandling og langsiktig etterlevelse). Flertallet av irske pasienter har den alvorlige Q188R Galt-mutasjonen.

56,5 % av irske pasienter ≥ 6 år har IQ ≤ 79; og 91,2 % av irske kvinnelige pasienter ≥ 13 år har prematur ovarieinsuffisiens (POI). Dessverre forblir den grunnleggende patofysiologien til denne tilstanden gåtefull med begrensede behandlingsmetoder.

I sitt tidligere arbeid rapporterte etterforskerne om svært betydelig variasjon i pasientutfall, selv blant søsken. Etterforskerne har foreslått at disse forskjellene bestemmes av variasjon i galaktosetilbehørsveier (utover GALT-mangelen). Dette kan resultere i variabel galaktosetoleranse hos pasienter med knyttet variasjon i glykosyleringsveier som kan tillate økt UDP-galaktose biotilgjengelighet som er avgjørende for glykosylering. I deres tidligere og nåværende arbeid har etterforskerne identifisert pågående dysregulering av glykoproteindannelse og ekspresjon av gener involvert i glykanbiosyntese og cellesignalveier hos behandlede galaktosemipasienter.

Det foreliggende forslaget, som bygger på publisert tidligere arbeid, gjør det mulig for etterforskerne å fastslå at galaktosemi er en modifiserbar, multisystemisk glykosyleringsdefekt. De overordnede målene for arbeidet er å fremme utviklingen av biokjemiske markører (IgG N-glykan analyse) som prognostiske indekser for potensielt modifiserbare relevante veier. Etterforskerne vurderer hvordan fenotypen kan lempes hos noen pasienter med klassisk galaktosemi, først ved studier av modifikasjon av eksogene galaktosekrav for å identifisere om de pågående glykanprosesseringsdefektene som er identifisert kan forbedres, noe som gjenspeiler tilleggsveier for avhending av galaktose.

Studiemål: Utvid tidligere og publisert arbeid ved å bruke IgG N-glykan-analyse for å undersøke glykosyleringsstatusen til behandlede voksne galaktosemipasienter i en større studie og utvikle denne testen som et pålitelig diagnostisk verktøy. Etterforskerne gjennomfører også en pilotstudie for å undersøke effekten av diettavslapning hos pediatriske pasienter (5-12 år) med sikte på å bestemme optimale galaktoseinntaksnivåer for denne kohorten med håp om å forhindre langsiktige komplikasjoner senere i livet. Etterforskerne foreslår at denne forskningen gir ny innsikt i den pågående patofysiologien til denne sjeldne lidelsen med mulighet for å utvikle nye behandlingsmål, som over tid kan være kostnadseffektive ved å forhindre alvorlig funksjonshemming.