Glikozylacja u pacjentów z galaktozemią

Klasyczna galaktozemia jest dziedzicznym zaburzeniem metabolizmu galaktozy spowodowanym głębokim niedoborem urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanowej (GALT: EC 2.7.712). Powoduje to ogólnoustrojową akumulację toksycznych półproduktów galaktozy i spadek poziomu UDP-galaktozy, cukru wymaganego do glikozylacji. Galaktozemia występuje w Irlandii stosunkowo często (1:19 000 urodzeń), co stanowi szczególny problem zdrowia publicznego. Fenotyp zagrażający życiu noworodka (choroba wątroby, koagulopatia i posocznica) jest ratowany przez ograniczenie galaktozy w diecie. Jednak wyniki leczenia poza okresem noworodkowym są rozczarowujące (nawet po udanych badaniach przesiewowych noworodków, wczesnym leczeniu i długoterminowej współpracy). Większość irlandzkich pacjentów nosi ciężką mutację Q188R Galt.

56,5% irlandzkich pacjentów w wieku ≥ 6 lat ma IQ ≤ 79; a 91,2% irlandzkich pacjentek w wieku ≥ 13 lat ma przedwczesną niewydolność jajników (POI). Niestety, podstawowa patofizjologia tego stanu pozostaje zagadkowa przy ograniczonych metodach leczenia.

We wcześniejszych pracach badacze zgłaszali bardzo znaczne różnice w wynikach pacjentów, nawet wśród rodzeństwa. Badacze zaproponowali, że różnice te są określone przez zmienność dodatkowych szlaków galaktozy (poza niedoborem GALT). Może to skutkować zmienną tolerancją galaktozy u pacjentów z powiązaną zmiennością szlaków glikozylacji, co może pozwolić na zwiększoną biodostępność UDP-galaktozy niezbędną do glikozylacji. W swojej poprzedniej i obecnej pracy badacze zidentyfikowali trwającą dysregulację tworzenia glikoprotein i ekspresji genów zaangażowanych w biosyntezę glikanów i szlaki sygnalizacji komórkowej u leczonych pacjentów z galaktozemią.

Obecna propozycja, która opiera się na opublikowanych wcześniejszych pracach, umożliwia badaczom ustalenie, że galaktozemia jest modyfikowalnym, wieloukładowym defektem glikozylacji. Ogólnym celem pracy jest postęp w rozwoju markerów biochemicznych (analiza N-glikanów IgG) jako wskaźników prognostycznych dla potencjalnie modyfikowalnych odpowiednich szlaków. Badacze zastanawiają się, w jaki sposób można złagodzić fenotyp u niektórych pacjentów z klasyczną galaktozemią, początkowo poprzez badania nad modyfikacją zapotrzebowania na egzogenną galaktozę w celu określenia, czy zidentyfikowane trwające defekty przetwarzania glikanów można poprawić, odzwierciedlając dodatkowe ścieżki usuwania galaktozy.

Cel badania: Rozszerzenie wcześniejszych i opublikowanych prac z wykorzystaniem analizy N-glikanów IgG w celu zbadania stanu glikozylacji leczonych dorosłych pacjentów z galaktozemią w większym badaniu i opracowanie tego testu jako wiarygodnego narzędzia diagnostycznego. Badacze przeprowadzają również badanie pilotażowe w celu zbadania wpływu złagodzenia diety u pacjentów pediatrycznych (5-12 lat) w celu określenia optymalnych poziomów spożycia galaktozy dla tej grupy z nadzieją na zapobieganie długotrwałym powikłaniom w późniejszym życiu. Badacze proponują, aby badania te oferowały nowy wgląd w trwającą patofizjologię tego rzadkiego zaburzenia z możliwością opracowania nowych celów leczenia, które z czasem mogłyby być opłacalne, zapobiegając poważnej niepełnosprawności.