Glykosylaatio potilailla, joilla on galaktosemia

Klassinen galaktosemia on perinnöllinen galaktoosiaineenvaihdunnan häiriö, joka johtuu galaktoosi-1-fosfaattiuridyylitransferaasin (GALT: EC 2.7.712) syvästä puutteesta. Tämä johtaa myrkyllisten galaktoosivälituotteiden systeemiseen kertymiseen ja UDP-galaktoosin, glykosylaatioon tarvittavan sokerin, tason laskuun. Galaktosemia on suhteellisen korkea ilmaantuvuus Irlannissa (1:19 000 syntymää) ja se on erityinen kansanterveysongelma. Vastasyntyneiden hengenvaarallinen fenotyyppi (maksasairaus, koagulopatia ja sepsis) pelastetaan rajoittamalla galaktoosia ruokavaliosta. Hoidon tulokset ovat kuitenkin pettymys vastasyntyneen jälkeen (jopa onnistuneen vastasyntyneen seulonnan, varhaisen hoidon ja pitkäaikaisen hoitomyöntyvyyden jälkeen). Suurimmalla osalla irlantilaispotilaista on vaikea Q188R Galt -mutaatio.

56,5 %:lla ≥ 6-vuotiaista irlantilaisista potilaista älykkyysosamäärä on ≤ 79; ja 91,2 %:lla irlantilaisista ≥ 13-vuotiaista naispotilaista on ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta (POI). Valitettavasti tämän tilan peruspatofysiologia on edelleen arvoituksellinen rajoitetuilla hoitomenetelmillä.

Aiemmassa työssään tutkijat raportoivat erittäin huomattavaa vaihtelua potilaiden tuloksissa jopa sisarusten kesken. Tutkijat ovat ehdottaneet, että nämä erot määräytyvät galaktoosilisäreittien vaihtelusta (GALT-puutoksen lisäksi). Tämä voi johtaa vaihtelevaan galaktoositoleranssiin potilailla, joilla on sidoksissa glykosylaatioreittien vaihtelua, mikä saattaa mahdollistaa glykosylaatiolle välttämättömän parantuneen UDP-galaktoosin biologisen hyötyosuuden. Aiemmassa ja nykyisessä työssään tutkijat ovat havainneet jatkuvaa glykoproteiinin muodostumisen ja glykaanin biosynteesiin ja solujen signaalireitteihin osallistuvien geenien ilmentymisen säätelyhäiriöitä hoidetuilla galaktosemiapotilailla.

Tämä ehdotus, joka perustuu julkaistuun aikaisempaan työhön, antaa tutkijoille mahdollisuuden vahvistaa, että galaktosemia on muunneltava, monisysteeminen glykosylaatiovika. Työn yleistavoitteena on edistää biokemiallisten markkerien (IgG N-glykaanianalyysi) kehitystä mahdollisesti modifioitavien relevanttien reittien ennusteindekseinä. Tutkijat pohtivat, kuinka fenotyyppiä voitaisiin lieventää joillakin klassista galaktosemiaa sairastavilla potilailla, aluksi tutkimalla eksogeenisen galaktoositarpeen muutoksia, jotta voidaan selvittää, voidaanko havaittuja glykaanin prosessointivirheitä parantaa, mikä heijastaa galaktoosin hävittämisen lisäreittejä.

Tutkimuksen tavoite: Laajenna aikaisempaa ja julkaistua työtä käyttämällä IgG-N-glykaanianalyysiä, jotta voidaan tutkia hoidettujen aikuisten galaktosemiapotilaiden glykosylaatiotilaa suuremmassa tutkimuksessa ja kehittää tämä testi luotettavaksi diagnostiseksi työkaluksi. Tutkijat tekevät myös pilottitutkimuksen, jossa tutkitaan ruokavalion rentoutumisen vaikutuksia lapsipotilailla (5–12-vuotiailla), joiden tavoitteena on määrittää optimaaliset galaktoosin saantitasot tälle kohortille toivoen ehkäisevän pitkäaikaisia ​​komplikaatioita myöhemmässä elämässä. Tutkijat ehdottavat, että tämä tutkimus tarjoaa uusia näkemyksiä tämän harvinaisen sairauden meneillään olevasta patofysiologiasta ja mahdollisuuden kehittää uusia hoitokohteita, jotka voivat ajan myötä olla kustannustehokkaita estämällä vakavan vamman.