Гликозилирование у пациентов с галактоземией

Классическая галактоземия — это наследственное нарушение метаболизма галактозы, вызванное глубоким дефицитом галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (GALT: EC 2.7.712). Это приводит к системному накоплению токсичных промежуточных продуктов галактозы и снижению уровня УДФ-галактозы, необходимого сахара для гликозилирования. Галактоземия имеет относительно высокую заболеваемость в Ирландии (1:19 000 рождений), что представляет собой особую проблему общественного здравоохранения. Угрожающий жизни новорожденного фенотип (заболевание печени, коагулопатия и сепсис) купируется ограничением поступления галактозы в пищу. Однако результаты лечения за пределами неонатального периода неутешительны (даже после успешного скрининга новорожденных, раннего лечения и длительного соблюдения режима лечения). Большинство ирландских пациентов имеют тяжелую мутацию Q188R Galt.

56,5% ирландских пациентов ≥ 6 лет имеют IQ ≤ 79; и 91,2% ирландских пациенток ≥ 13 лет имеют преждевременную недостаточность яичников (POI). К сожалению, базовая патофизиология этого состояния остается загадочной из-за ограниченных подходов к лечению.

В своей более ранней работе исследователи сообщали об очень значительных различиях в результатах лечения пациентов, даже среди братьев и сестер. Исследователи предположили, что эти различия определяются вариациями дополнительных путей галактозы (помимо дефицита GALT). Это может привести к вариабельной толерантности к галактозе у пациентов со связанными вариациями путей гликозилирования, что может обеспечить повышенную биодоступность УДФ-галактозы, необходимую для гликозилирования. В своей предыдущей и текущей работе исследователи выявили продолжающееся нарушение регуляции образования гликопротеинов и экспрессии генов, участвующих в биосинтезе гликанов и клеточных сигнальных путях у пациентов с галактоземией, получавших лечение.

Настоящее предложение, основанное на опубликованных предыдущих работах, позволяет исследователям установить, что галактоземия является модифицируемым мультисистемным дефектом гликозилирования. Общие цели работы заключаются в продвижении разработки биохимических маркеров (анализ IgG N-гликанов) в качестве прогностических показателей для потенциально модифицируемых соответствующих путей. Исследователи рассматривают возможность смягчения фенотипа у некоторых пациентов с классической галактоземией, первоначально путем изучения модификации экзогенной потребности в галактозе, чтобы определить, могут ли выявленные текущие дефекты процессинга гликанов быть улучшены, отражая дополнительные пути утилизации галактозы.

Цель исследования: расширить предыдущую и опубликованную работу с использованием анализа IgG N-гликанов для изучения статуса гликозилирования у леченных взрослых пациентов с галактоземией в рамках более крупного исследования и разработать этот тест в качестве надежного диагностического инструмента. Исследователи также проводят пилотное исследование, чтобы изучить влияние ослабления диеты на детей (5-12 лет) с целью определения оптимальных уровней потребления галактозы для этой когорты в надежде предотвратить долгосрочные осложнения в более позднем возрасте. Исследователи предполагают, что это исследование предлагает новое понимание текущей патофизиологии этого редкого заболевания с возможностью разработки новых целей лечения, которые со временем могут стать экономически эффективными за счет предотвращения серьезной инвалидности.