クロザピン誘発性過涎分泌の治療としてのメトクロプラミド

過剰唾液分泌 (流涎症または涙腺症) は、数年間持続する可能性がある、クロザピン療法の頻繁で不快な不快な副作用として知られています。 この副作用は通常、用量に関連しています。 一日中発生する可能性がありますが、嚥下反射が減少するため、夜の睡眠中に最も顕著になり、患者は通常、濡れた枕で目が覚めると訴えます (「濡れた枕」サインと呼ばれることもあります)。

唾液分泌は、交感神経 (アドレナリン作動性) および副交感神経 (コリン作動性) トーンによって調節されます。 クロザピン誘発性の過涎分泌 (CIH) の現象は、薬物が強力な α2 拮抗作用、M4 - ムスカリン作用作用、および抗コリン作動性 (M1、M2、M3、および M5) 活性を持ち、これらのそれぞれが神経の制御に異なる影響を与えるため、謎のままです。唾液分泌。 α2拮抗作用およびM4 - ムスカリン作動作用は唾液分泌を増加させますが、抗コリン作用は唾液分泌の減少につながります。 さまざまな情報源によると、患者の 10 ～ 80% で CIH が観察されることが報告されており、クロザピン治療を受けた患者の平均率は 30% です。 唾液分泌過多に関連する社会的困惑に加えて、CIH の追加の結果には、結石の形成による痛みを伴う耳下腺の腫れと耳下腺管の閉塞が含まれます。

クロザピンは、その構造がピペラジニル側鎖を持つジベンゾジアゼピン誘導体からなる第 2 世代の神経遮断薬です。 それは、難治性統合失調症で有効性が証明されている非定型抗精神病薬に起因する独自の神経薬理学的プロファイルを持っていますが、その広範な使用は、無顆粒球症、発作、鎮静、体重増加、唾液分泌症などの副作用によって制限されています。 クロザピンは、D1:D2 受容体結合比 1:3 で示されるように、D1 受容体に対する優先度がわずかに高いため、ドーパミン D1 および D2 受容体に対して弱い結合親和性を持っています。 さらに、この薬物は、セロトニン受容体 5-HT1A および 5-HT2 に対して強力な結合親和性を持ち、抗ヒスタミン作用、抗コリン作用、および α アドレナリン拮抗作用もあります。

流涎症は、統合失調症患者にとって汚名を着せるという厄介な結果をもたらし、大きなコンプライアンスの問題を引き起こしました. この悲惨な副作用を管理するために、クロニジンやロフェキシジンなどのα2アドレナリン受容体アゴニストなどのさまざまな薬剤が推奨されていますが、これらの治療には望ましくない副作用があり、有効性は証明されていません. それらは日常的に使用されていません。 これらの刊行物は、CIH が、M4 による提案された仲介ではなく、おそらく異なる神経生物学的根拠を持っている可能性があることを示しています - ムスカリン受容体.

以前の研究では、D2/D3 ドーパミン受容体へのより高い選択的結合を持つ代替ベンズアミド誘導体 - アミスルプリド、スルピリド、およびモクロベミド (セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの脱アミノ化を阻害するモノアミンオキシダーゼ A の可逆的阻害剤) が、以下の治療に有効である可能性があることがわかっています。追加の悪影響のない CIH。 残念ながら、これらの薬は CIH に苦しむすべての患者に有効というわけではありません。

メトクロプラミドは、1964 年に Louis Justin-Besançon 博士と C. Laville 博士によって最初に記載されました。 これは、ドーパミン D2 受容体拮抗薬であり、混合 5-HT3 受容体拮抗薬です。 さらに、それは 5-HT4 受容体アゴニストです。

メトクロプラミドは、制吐剤として一般医学でかなり頻繁に使用されます。 1979 年、FDA は吐き気と嘔吐の治療薬として承認しました。 この薬は、代替ベンズアミド誘導体グループにも属しています。 制吐活性は、中枢神経系の化学受容体トリガーゾーンにおける D2 受容体拮抗作用によって引き起こされると考えられています。 口の渇きは、その副作用の1つです。 研究者は、抗唾液分泌効果がベンズアミドのグループ全体を特徴付け、メトクロプラミドのような向精神薬がない場合にも実証されるという仮説を立てました.

私たちの研究の目的は、CIH の管理のための追加の薬剤としてのメトクロプラミドの有効性を調べ、仮説を承認することでした。

被験者と方法 この研究は、2012 年 1 月から 2014 年 5 月まで、2 つの大きな州の委託機関である Tirat Carmel Mental Health Center と Be'er-Sheva Mental Health Center で実施されました。 研究者らは、統合失調症および統合失調感情障害を患い、クロザピンで治療され、過涎分泌に苦しんでいる 68 人の患者 (男性および女性、19 ～ 60 歳) をスクリーニングしました。 スクリーニングされたすべての被験者のうち、7人の患者が研究への参加を拒否しました。

包含基準は次のとおりです。a）18〜60歳の男性と女性。 b) 精神障害の診断および統計マニュアル、第 4 版、テキスト改訂版、統合失調症または統合失調感情障害の基準を満たしている; c) 最低 2 か月間のクロザピン治療; d) 過去 2 週間の一定用量のクロザピンおよびその他の併用薬; e) 夜間過唾液分泌評価尺度 (NHRS) で少なくとも 2 ポイント;3 f) 研究への参加についてインフォームド コンセントに署名する能力と意欲。

研究の除外基準には以下が含まれます： b) 精神遅滞の証拠; c) アルコールまたは薬物乱用。 抗コリン薬による治療を受け、CIH を経験し続けている患者は、少なくとも中程度の重症度の CIH に苦しみ続けていれば、研究への参加が許可されました。 臨床検査を含む完全な医学的および神経学的検査が行われました。 研究に参加する前に、包含基準を満たしたすべての被験者は、研究の性質と潜在的なリスクと利点に関する完全な説明を受けた後、書面によるインフォームドコンセントを提供しました。 この研究は、Tirat Carmel Mental Health Center と Be'er Sheva Mental Health Center Institutional Review Boards の両方によって承認されました。

研究デザイン 研究は 2 つの精神保健センターで実施されました。 私たちの仮説を検証するために、研究者はアドオン デザインを使用しました。 統合失調症および統合失調感情障害の 61 人の患者 (男性および女性、19 ～ 60 歳) は、DSM-IV 基準に従って、クロザピンで治療され、過剰唾液分泌に苦しんでおり、研究に登録されました (30 人の患者がメトクロプラミド群に、31 人がメトクロプラミド群にプラセボ群）。

手順および薬物投与 最小有効用量を見つけるために、CIH (夜間過剰唾液分泌評価尺度 - NHRS でスコア > 2) に罹患しているすべての被験者を、二重盲式無作為化モードで 1 週間、10 mg/日のメトクロプラミドまたはプラセボで治療しました。 . 改善のない患者は、次の週に 20 mg/日のメトクロプラミドまたはプラセボで研究を続けます。 この用量に反応しなかった患者は、30 mg/日のメトクロプラミドまたはプラセボをさらに 1 週​​間続けられました。

過剰唾液分泌は、主観的および客観的なツールによって評価されます。 NHRS と Drooling Severity Scale (DSS) は客観的なツールであるのに対して、Clinical Global Impression (CGI) 患者の自己評価は主観的なツールとして利用されます。 NHRS は 5 ポイントで構成されています。 1-最小限 (朝の枕に唾液の兆候); 2-軽度 (過唾液分泌により夜間に 1 回患者が目覚める); 3-中程度 (過唾液分泌により夜間に 2 回患者が目覚める)、および 4-重度 (過剰唾液分泌により夜間に少なくとも 3 回患者が目覚める)。 DSS も 5 段階で構成されています。物が濡れる。 評価は、ベースライン（研究開始時）および研究期間中の毎朝、および追加投薬を中止してから 2 週間後に実施されました。

臨床的に有意な改善は、NHRS および DSS がベースラインから 2 週目までに少なくとも 30% 減少した場合と定義されました。

参加者 Be'er Sheva Mental Health Center の 30 人の患者と Tirat Carmel Mental Health Center の 31 人の患者がこの研究に参加しました。

この研究は、地元の機関倫理審査委員会 (「ヘルシンキ委員会」) によって承認されました。 研究に参加するための書面によるインフォームド コンセント フォームに署名する意思があり、署名できる被験者のみが採用されました。 機密は番号暗号化システムによって確保され、完成したすべての調査フォームは安全な場所に保管されました。