Metoklopramid som behandling av klozapin-indusert hypersalivasjon

Hypersalivasjon (sialoré eller ptyalisme) er kjent som en hyppig, urovekkende, ubehagelig bivirkning av klozapinbehandling som kan vedvare i flere år. Denne bivirkningen er vanligvis doserelatert. Det kan forekomme hele dagen, men det er mest uttalt under nattesøvnen, siden svelgerefleksen er redusert, og pasienter klager vanligvis over å våkne med en våt pute (noen ganger kalt "våt pute"-tegn).

Spyttutslipp reguleres av sympatiske (adrenerge) og parasympatiske (kolinerge) toner. Fenomenet klozapin-indusert hypersalivasjon (CIH) forblir mystisk siden stoffet har potente α2-antagonistiske, M4 - muskarin-agonistiske og antikolinerge (M1, M2, M3 og M5) aktiviteter, og hver av disse har forskjellig effekt på kontrollen av salivasjon. Mens α2-antagonistiske og M4 - muskarine agonistiske effekter øker spyttutskillelsen, fører den antikolinerge effekten til redusert spyttsekresjon. Det er rapportert at CIH er observert fra 10 til 80 % av pasientene i henhold til ulike kilder, en gjennomsnittlig rate er 30 % av clozapin-behandlede pasienter. I tillegg til den sosiale forlegenheten knyttet til hypersalivasjon, inkluderer ytterligere konsekvenser av CIH smertefull hevelse i ørespytkjertelen og obstruksjon av ørespyttkanalen på grunn av dannelsen av tannstein.

Klozapin er et andre generasjons nevroleptisk middel hvis struktur består av et dibenzodiazepinderivat med en piperazinylsidekjede. Det har en unik nevrofarmakologisk profil, som tilskrives atypiske antipsykotiske midler med bevist effekt ved refraktær schizofreni, men dens utbredte bruk er begrenset av uønskede effekter som agranulocytose, anfall, sedasjon, vektøkning og sialoré. Klozapin har en svak bindingsaffinitet for dopamin D1- og D2-reseptorer ved sin litt større preferanse for D1-reseptorer, som nevnt med et D1:D2-reseptorbindingsforhold på 1:3. Videre har stoffet kraftig bindingsaffinitet for serotoninreseptorene 5-HT1A og 5-HT2, og også antihistaminiske, antikolinerge og alfa-adrenerge antagonistiske egenskaper.

Sialorrhea er plagsom, dens stigmatiserende naturresultater for en schizofrenipasient førte til massive compliance-problemer. For behandling av denne plagsomme bivirkningen er det blitt anbefalt forskjellige farmakologiske midler som α2-adrenoreseptoragonister, inkludert klonidin og lofexidin, men disse behandlingene har uønskede bivirkninger, ingen bevist effektivitet. De brukes ikke rutinemessig. Disse publikasjonene viser at CIH sannsynligvis kan ha en annen nevrobiologisk basis i stedet for den foreslåtte medieringen av M4 - muskarinreseptoren.

Tidligere studier fant at erstatningsbenzamidderivater med høyere selektiv binding til D2/D3 dopaminreseptorene - amisulprid, sulpirid samt moklobemid (reversibel hemmer av monoaminoksidase A, som hemmer deamineringen av serotonin, noradrenalin og dopamin) kan være effektive i behandlingen av CIH uten ytterligere bivirkninger. Dessverre er disse medisinene ikke effektive hos alle pasienter som led av CIH.

Metoklopramid ble først beskrevet av Dr. Louis Justin-Besançon og C. Laville i 1964. Det er en dopamin D2-reseptorantagonist og en blandet 5-HT3-reseptorantagonist. Dessuten er det en 5-HT4-reseptoragonist.

Metoklopramid brukes ganske ofte i allmennmedisin som et antiemetisk middel. I 1979 godkjente FDA det for behandling av kvalme og oppkast. Dette stoffet tilhører også substituttgruppen for benzamidderivater. Det antas at den antiemetiske aktiviteten er forårsaket av dens D2-reseptorantagonisme i kjemoreseptorutløsersonen i sentralnervesystemet. Munntørrhet er en av bivirkningene. Etterforskerne antok at antispytteffekten karakteriserer hele gruppen av benzamider, og vil også bli demonstrert i ingen psykotrope midler som metoklopramid.

Målet med vår studie var å undersøke effekten av metoklopramid som et tilleggsmiddel for behandling av CIH og å godkjenne vår hypotese.

Emner og metoder Studien ble utført fra januar 2012 til mai 2014 i to store statlige henvisningsinstitusjoner: Tirat Carmel Mental Health Center og Be'er-Sheva Mental Health Center. Etterforskerne screenet 68 pasienter (menn og kvinner, 19-60 år gamle) som led av schizofreni og schizoaffektive lidelser, behandlet med klozapin og led av hypersalivasjon. Av alle screenede forsøkspersoner nektet 7 pasienter å delta i studien.

Inklusjonskriterier var: a) menn og kvinner i alderen 18-60 år; b) møtte Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde utgave, tekstrevisjon, kriterier for schizofreni eller schizoaffektiv lidelse; c) Klozapinbehandling i minimum 2 måneder; d) Konstant dose av klozapin og andre samtidige medisiner i løpet av de siste 2 ukene; e) Minst 2 poeng på Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS);3 f) Evne og vilje til å signere informert samtykke for deltakelse i studien.

Studieeksklusjonskriterier inkluderte: a) Tilstedeværelsen av samtidige medisinske tilstander som bidrar til hypersalivasjon (f.eks. idiopatisk Parkinsons sykdom, cerebral parese); b) Bevis på mental retardasjon; c) Alkohol- eller narkotikamisbruk. Pasienter som hadde blitt behandlet med antikolinerge midler og fortsatte å oppleve CIH fikk delta i studien, forutsatt at de fortsatte å lide av CIH av minst moderat alvorlighetsgrad. Det ble utført komplette medisinske og nevrologiske undersøkelser, inkludert laboratorietester. Før studiestart ga alle forsøkspersoner som oppfylte inklusjonskriteriene skriftlig informert samtykke etter å ha mottatt en fullstendig forklaring angående studiens art og potensielle risikoer og fordeler. Studien ble godkjent av både Tirat Carmel Mental Health Center og Be'er Sheva Mental Health Center Institutional Review Boards.

Studiedesign Studien ble gjennomført ved to psykiske helsesentre. For å undersøke hypotesen vår brukte etterforskerne et tilleggsdesign. 61 pasienter med schizofreni og schizoaffektiv lidelse (menn og kvinner, 19-60 år), i henhold til DSM-IV-kriteriene, behandlet med klozapin og lider av hypersalivasjon, ble inkludert i studien (30 pasienter i metoklopramidgruppen og 31 i placebogruppen).

Prosedyre og legemiddeladministrering For å finne en minimal effektiv dose ble alle forsøkspersoner som led av CIH (score >2 på Nocturnal Hypersalivation Rating Scale - NHRS) i en dobbeltblind randomisert modus behandlet i løpet av en uke med 10 mg/dag metoklopramid eller placebo . Pasientene uten bedring fortsetter studien med 20 mg/dag metoklopramid eller placebo i løpet av neste uke. De pasientene som ikke responderte på denne dosen, ble fortsatt med 30 mg/dag metoklopramid eller placebo i en uke til.

Hypersalivasjon vil bli vurdert med subjektive og objektive verktøy. Klinisk globalt inntrykk (CGI) pasientens egenvurdering vil bli tatt som et subjektivt verktøy mens NHRS og Dooling Severity Scale (DSS) som et objektivt. NHRS består av 5-poengene: 0-fraværende; 1-minimal (tegn på spytt på puten om morgenen); 2-mild (hypersalivasjon vekker pasienten en gang i løpet av natten); 3-moderat (hypersalivasjon vekker pasienten to ganger i løpet av natten), og 4-alvorlig (hypersalivasjon vekker pasienten minst 3 ganger i løpet av natten). DSS består også av 5-punktene: 1- aldri sikler, 2-milde, kun våte lepper, 3-moderat, våte på lepper og hake, 4-alvorlige, klær blir våte og 5 - rikelig, klær, hender, brett, og gjenstander blir våte. Vurdering ble utført på baseline (inngåelse av studien) og hver morgen i løpet av studieperioden og to uker etter avsluttet tilleggsmedisinering.

Klinisk signifikant forbedring ble definert som en reduksjon på minst 30 % fra baseline til uke 2 på NHRS og DSS.

Deltakere Tretti pasienter fra Be'er Sheva Mental Health Center og 31 fra Tirat Carmel Mental Health Center har deltatt i studien.

Studien ble godkjent av det lokale institusjonelle etikkutvalget ("Helsingfors-komiteen"). Kun forsøkspersoner som vil og kan signere et skriftlig informert samtykkeskjema for deltakelse i studien, ble rekruttert. Konfidensielt ble sikret ved hjelp av et nummerkodesystem, og alle utfylte forskningsskjemaer ble lagret på et sikkert område.