Metoclopramid als Behandlung von Clozapin-induzierter Hypersalivation

Hypersalivation (Sialorrhö oder Ptyalismus) ist als häufige, störende, unangenehme Nebenwirkung einer Clozapin-Therapie bekannt, die mehrere Jahre anhalten kann. Diese Nebenwirkung ist normalerweise dosisabhängig. Es kann den ganzen Tag über auftreten, ist aber während des Nachtschlafs am ausgeprägtesten, da der Schluckreflex vermindert ist und die Patienten normalerweise darüber klagen, dass sie mit einem nassen Kissen aufwachen (manchmal als „nasses Kissen“-Zeichen bezeichnet).

Der Speichelfluss wird durch sympathische (adrenerge) und parasympathische (cholinerge) Töne reguliert. Das Phänomen der Clozapin-induzierten Hypersalivation (CIH) bleibt mysteriös, da das Medikament starke α2-antagonistische, M4-muskarinische agonistische und anticholinerge (M1, M2, M3 und M5) Aktivitäten hat und jede dieser Aktivitäten eine andere Wirkung auf die Kontrolle von hat Speichelfluss. Während α2-antagonistische und M4-muskarinische agonistische Wirkungen den Speichelfluss erhöhen, führt die anticholinerge Wirkung zu einer verminderten Speichelsekretion. Es wurde berichtet, dass CIH laut verschiedenen Quellen bei 10 bis 80 % der Patienten beobachtet wird, eine durchschnittliche Rate liegt bei 30 % der mit Clozapin behandelten Patienten. Neben der sozialen Verlegenheit im Zusammenhang mit Hypersalivation sind zusätzliche Folgen von CIH schmerzhafte Schwellungen der Ohrspeicheldrüse und Verstopfung des Parotisgangs aufgrund der Bildung von Steinen.

Clozapin ist ein Neuroleptikum der zweiten Generation, dessen Struktur aus einem Dibenzodiazepin-Derivat mit einer Piperazinyl-Seitenkette besteht. Es hat ein einzigartiges neuropharmakologisches Profil, das atypischen Antipsychotika mit nachgewiesener Wirksamkeit bei refraktärer Schizophrenie zugeschrieben wird, aber seine weit verbreitete Anwendung wird durch Nebenwirkungen wie Agranulozytose, Krampfanfälle, Sedierung, Gewichtszunahme und Sialorrhö begrenzt. Clozapin hat eine schwache Bindungsaffinität für Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren aufgrund seiner etwas größeren Präferenz für D1-Rezeptoren, wie mit einem D1:D2-Rezeptor-Bindungsverhältnis von 1:3 festgestellt wurde. Darüber hinaus hat das Medikament eine starke Bindungsaffinität für die Serotoninrezeptoren 5-HT1A und 5-HT2 sowie antihistaminische, anticholinerge und alpha-adrenerge antagonistische Eigenschaften.

Sialorrhoe ist lästig, da seine stigmatisierende Natur für einen Schizophrenie-Patienten zu massiven Compliance-Problemen führte. Zur Behandlung dieser belastenden Nebenwirkung wurden verschiedene pharmakologische Mittel wie α2-Adrenorezeptor-Agonisten, einschließlich Clonidin und Lofexidin, empfohlen, aber diese Behandlungen haben unerwünschte Nebenwirkungen und keine nachgewiesene Wirksamkeit. Sie werden nicht routinemäßig verwendet. Diese Veröffentlichungen zeigen, dass CIH wahrscheinlich eher eine andere neurobiologische Grundlage haben könnte als die vorgeschlagene Vermittlung durch den M4-muskarinischen Rezeptor.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Substitutionsderivate von Benzamiden mit höherer selektiver Bindung an die D2/D3-Dopaminrezeptoren – Amisulprid, Sulpirid sowie Moclobemid (reversibler Inhibitor der Monoaminoxidase A, der die Desaminierung von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin hemmt) bei der Behandlung von wirksam sein können CIH ohne zusätzliche Nebenwirkungen. Leider sind diese Medikamente nicht bei allen Patienten wirksam, die an CIH litten.

Metoclopramid wurde erstmals 1964 von Dr. Louis Justin-Besançon und C. Laville beschrieben. Es ist ein Dopamin-D2-Rezeptorantagonist und ein gemischter 5-HT3-Rezeptorantagonist. Darüber hinaus ist es ein 5-HT4-Rezeptoragonist.

Metoclopramid wird in der Allgemeinmedizin relativ häufig als Antiemetikum eingesetzt. 1979 wurde es von der FDA zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen zugelassen. Dieses Medikament gehört auch zur Gruppe der Ersatzbenzamidderivate. Es wird angenommen, dass die antiemetische Aktivität durch seinen D2-Rezeptor-Antagonismus in der Chemorezeptor-Triggerzone im Zentralnervensystem verursacht wird. Mundtrockenheit ist eine seiner Nebenwirkungen. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die salivationshemmende Wirkung die gesamte Gruppe der Benzamide charakterisiert und auch bei keinem psychotropen Mittel wie Metoclopramid nachgewiesen werden kann.

Das Ziel unserer Studie war es, die Wirksamkeit von Metoclopramid als zusätzliches Mittel zur Behandlung von CIH zu untersuchen und unsere Hypothese zu bestätigen.

Themen und Methoden Die Studie wurde von Januar 2012 bis Mai 2014 in zwei großen staatlichen Überweisungseinrichtungen durchgeführt: Tirat Carmel Mental Health Center und Be'er-Sheva Mental Health Center. Die Forscher untersuchten 68 Patienten (Männer und Frauen, 19–60 Jahre alt), die an Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen litten, mit Clozapin behandelt wurden und an Hypersalivation litten. Von allen gescreenten Probanden verweigerten 7 Patienten die Teilnahme an der Studie.

Einschlusskriterien waren: a) Männer und Frauen im Alter von 18–60 Jahren; b) Diagnostisches und Statistisches Handbuch Psychischer Störungen, Vierte Ausgabe, Textüberarbeitung, Kriterien für Schizophrenie oder schizoaffektive Störung erfüllt; c) Clozapin-Behandlung für mindestens 2 Monate; d) Konstante Dosis von Clozapin und anderen begleitenden Medikamenten während der letzten 2 Wochen; e) Mindestens 2 Punkte auf der Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS);3 f) Fähigkeit und Bereitschaft, eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie zu unterzeichnen.

Zu den Ausschlusskriterien der Studie gehörten: a) das Vorhandensein gleichzeitiger Erkrankungen, die zur Hypersalivation beitragen (z. B. idiopathische Parkinson-Krankheit, Zerebralparese); b) Nachweis einer geistigen Behinderung; c) Alkohol- oder Drogenmissbrauch. Patienten, die mit Anticholinergika behandelt worden waren und weiterhin an CIH litten, durften an der Studie teilnehmen, sofern sie weiterhin an einer CIH von mindestens mäßigem Schweregrad litten. Vollständige medizinische und neurologische Untersuchungen, einschließlich Labortests, wurden durchgeführt. Vor der Aufnahme in die Studie gaben alle Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllten, eine schriftliche Einverständniserklärung ab, nachdem sie eine vollständige Erklärung über die Art der Studie und potenzielle Risiken und Vorteile erhalten hatten. Die Studie wurde sowohl vom Tirat Carmel Mental Health Center als auch vom Be'er Sheva Mental Health Center Institutional Review Board genehmigt.

Studiendesign Die Studie wurde in zwei Zentren für psychische Gesundheit durchgeführt. Um unsere Hypothese zu überprüfen, verwendeten die Forscher ein Add-On-Design. Einundsechzig Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen (Männer und Frauen, 19–60 Jahre alt), gemäß den DSM-IV-Kriterien, die mit Clozapin behandelt wurden und an Hypersalivation litten, nahmen an der Studie teil (30 Patienten in der Metoclopramid-Gruppe und 31 in der Metoclopramid-Gruppe). die Placebogruppe).

Verfahren und Arzneimittelverabreichung Um eine minimal wirksame Dosis zu finden, wurden alle an CIH leidenden Probanden (Punktzahl >2 auf der Nocturnal Hypersalivation Rating Scale – NHRS) in einem doppelblinden, randomisierten Modus während einer Woche mit 10 mg/Tag Metoclopramid oder Placebo behandelt . Die Patienten ohne Besserung setzten die Studie während der nächsten Woche mit 20 mg/Tag Metoclopramid oder Placebo fort. Bei Patienten, die auf diese Dosis nicht ansprachen, wurde die Behandlung mit 30 mg/Tag Metoclopramid oder Placebo für eine weitere Woche fortgesetzt.

Hypersalivation wird mit subjektiven und objektiven Instrumenten bewertet. Die Selbsteinschätzung des klinischen Gesamteindrucks (CGI) des Patienten wird als subjektives Instrument herangezogen, während NHRS und Drooling Severity Scale (DSS) als objektive Instrumente herangezogen werden. NHRS besteht aus den 5 Punkten: 0 – nicht vorhanden; 1-minimal (Speichelspuren auf dem Kissen am Morgen); 2-mild (Hypersalivation weckt den Patienten einmal während der Nacht); 3-mäßig (Hypersalivation weckt den Patienten zweimal während der Nacht) und 4-schwer (Hypersalivation weckt den Patienten mindestens dreimal während der Nacht). DSS besteht auch aus den 5 Punkten: 1 – nie sabbern, 2 – leicht, nur nasse Lippen, 3 – mäßig, nass auf Lippen und Kinn, 4 – stark, Kleidung wird nass und 5 – reichlich, Kleidung, Hände, Tablett, und Gegenstände werden nass. Die Bewertung wurde zu Studienbeginn (Beginn der Studie) und jeden Morgen während des Studienzeitraums und zwei Wochen nach Absetzen der Add-on-Medikamente durchgeführt.

Eine klinisch signifikante Verbesserung wurde definiert als eine Reduktion von mindestens 30 % vom Ausgangswert bis Woche 2 bei NHRS und DSS.

Teilnehmer An der Studie nahmen 30 Patienten des Be'er Sheva Mental Health Center und 31 des Tirat Carmel Mental Health Center teil.

Die Studie wurde vom lokalen Institutional Ethics Review Board ("Helsinki Committee") genehmigt. Es wurden nur Probanden rekrutiert, die bereit und in der Lage waren, eine schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie zu unterzeichnen. Die Vertraulichkeit wurde durch ein Nummernkodierungssystem gewährleistet und alle ausgefüllten Recherchebögen wurden in einem gesicherten Bereich aufbewahrt.