Metoclopramida como tratamento da hipersalivação induzida por clozapina

A hipersalivação (sialorréia ou ptialismo) é conhecida como um efeito adverso frequente, perturbador e desconfortável da terapia com clozapina que pode persistir por vários anos. Esse efeito colateral geralmente está relacionado à dose. Pode ocorrer durante todo o dia, mas é mais pronunciado durante o sono noturno, uma vez que o reflexo da deglutição está diminuído e os pacientes geralmente se queixam de acordar com o travesseiro molhado (às vezes chamado de sinal de "travesseiro molhado").

A salivação é regulada por tons simpáticos (adrenérgicos) e parassimpáticos (colinérgicos). O fenômeno da hipersalivação induzida pela clozapina (HIC) permanece misterioso, uma vez que a droga possui potentes atividades α2 antagonistas, M4 - agonistas muscarínicos e anticolinérgicas (M1, M2, M3 e M5) e cada uma delas tem um efeito diferente no controle da salivação. Enquanto os efeitos α2 antagonistas e M4 - agonistas muscarínicos aumentam a salivação, o efeito anticolinérgico leva à diminuição da secreção de saliva. Tem sido relatado que a HIC é observada em 10 a 80% dos pacientes de acordo com várias fontes, uma taxa média é de 30% dos pacientes tratados com clozapina. Além do constrangimento social relacionado à hipersalivação, as consequências adicionais da HIC incluem inchaço doloroso da glândula parótida e obstrução do ducto parotídeo devido à formação de cálculos.

A clozapina é um neuroléptico de segunda geração cuja estrutura consiste em um derivado dibenzodiazepínico com cadeia lateral piperazinil. Possui um perfil neurofarmacológico único, atribuído a antipsicóticos atípicos com eficácia comprovada na esquizofrenia refratária, mas seu uso generalizado é limitado por efeitos adversos como agranulocitose, convulsões, sedação, ganho de peso e sialorréia. A clozapina tem uma afinidade de ligação fraca para os receptores de dopamina D1 e D2 por sua preferência ligeiramente maior pelos receptores D1, conforme observado com uma taxa de ligação ao receptor D1:D2 de 1:3. Além disso, o fármaco tem uma potente afinidade de ligação para os receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2, e também propriedades antagônicas anti-histamínicas, anticolinérgicas e alfa-adrenérgicas.

A sialorréia é problemática, seus resultados de natureza estigmatizante para um paciente com esquizofrenia levaram a grandes problemas de adesão. Para a gestão deste efeito colateral angustiante têm sido recomendados diferentes agentes farmacológicos, como agonistas α2-adrenoreceptores, incluindo clonidina e lofexidina, mas esses tratamentos têm efeitos colaterais indesejados, sem eficácia comprovada. Eles não são usados ​​rotineiramente. Essas publicações mostram que a HIC provavelmente pode ter uma base neurobiológica diferente da mediação proposta pelo M4 - receptor muscarínico.

Estudos anteriores constataram que derivados substitutos da benzamida com maior ligação seletiva aos receptores D2/D3 da dopamina - amisulprida, sulpirida, bem como moclobemida (inibidor reversível da monoamina oxidase A, que inibe a desaminação da serotonina, norepinefrina e dopamina) podem ser eficazes no tratamento de CIH sem efeitos adversos adicionais. Infelizmente, esses medicamentos não são eficazes em todos os pacientes que sofrem de HIC.

A metoclopramida foi descrita pela primeira vez pelo Dr. Louis Justin-Besançon e C. Laville em 1964. É um antagonista do receptor D2 da dopamina e um antagonista misto do receptor 5-HT3. Além disso, é um agonista do receptor 5-HT4.

A metoclopramida é bastante utilizada na medicina geral como um agente antiemético. Em 1979, a FDA o aprovou para o tratamento de náuseas e vômitos. Esta droga também pertence ao grupo de derivados de benzamidas substitutas. Supõe-se que a atividade antiemética seja causada por seu antagonismo do receptor D2 na zona de gatilho quimiorreceptora no sistema nervoso central. Boca seca é um dos efeitos colaterais. Os investigadores levantaram a hipótese de que o efeito anti-salivação caracteriza todo o grupo das benzamidas e será demonstrado também em nenhum agente psicotrópico como a metoclopramida.

O objetivo do nosso estudo foi examinar a eficácia da metoclopramida como um agente adicional para o tratamento da HIC e aprovar nossa hipótese.

Sujeitos e Métodos O estudo foi realizado de janeiro de 2012 a maio de 2014 em duas grandes instituições estaduais de referência: Tirat Carmel Mental Health Center e Be'er-Sheva Mental Health Center. Os investigadores examinaram 68 pacientes (homens e mulheres, de 19 a 60 anos de idade) sofrendo de esquizofrenia e transtornos esquizoafetivos, tratados com clozapina e sofrendo de hipersalivação. De todos os indivíduos triados, 7 pacientes se recusaram a participar do estudo.

Os critérios de inclusão foram: a) homens e mulheres na faixa etária de 18 a 60 anos; b) atendeu ao Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto, critérios para esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo; c) Tratamento com clozapina por no mínimo 2 meses; d) Dose constante de clozapina e outras medicações concomitantes nas 2 semanas anteriores; e) Pelo menos 2 pontos na Escala de Hipersalivação Noturna (NHRS);3 f) Capacidade e vontade de assinar o consentimento informado para participação no estudo.

Os critérios de exclusão do estudo incluíram: a) a presença de condições médicas concomitantes que contribuem para a hipersalivação (por exemplo, doença de Parkinson idiopática, paralisia cerebral); b) Evidência de retardo mental; c) Abuso de álcool ou drogas. Os pacientes que haviam sido tratados com agentes anticolinérgicos e continuaram a apresentar HIC foram autorizados a participar do estudo, desde que continuassem a sofrer de HIC de gravidade pelo menos moderada. Exames médicos e neurológicos completos, incluindo exames laboratoriais, foram realizados. Antes da entrada no estudo, todos os indivíduos que atenderam aos critérios de inclusão forneceram consentimento informado por escrito após receberem uma explicação completa sobre a natureza do estudo e os riscos e benefícios potenciais. O estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional do Centro de Saúde Mental Tirat Carmel e pelo Conselho de Revisão Institucional do Centro de Saúde Mental Be'er Sheva.

Desenho do estudo O estudo foi realizado em dois centros de saúde mental. A fim de examinar nossa hipótese, os investigadores usaram um projeto adicional. Sessenta e um pacientes com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo (homens e mulheres, 19-60 anos), de acordo com os critérios do DSM-IV, tratados com clozapina e sofrendo de hipersalivação, incluídos no estudo (30 pacientes no grupo metoclopramida e 31 no grupo grupo placebo).

Procedimento e administração do medicamento Para encontrar uma dose efetiva mínima, todos os indivíduos com HIC (pontuação >2 na Escala de Hipersalivação Noturna - NHRS) em modo duplo-cego randomizado foram tratados durante uma semana com 10 mg/dia de metoclopramida ou placebo . Os pacientes sem melhora continuaram o estudo com 20 mg/dia de metoclopramida ou placebo durante a próxima semana. Os pacientes que não responderam a essa dose continuaram com 30 mg/dia de metoclopramida ou placebo por mais uma semana.

A hipersalivação será avaliada por instrumentos subjetivos e objetivos. A autoavaliação da impressão clínica global (CGI) do paciente será considerada uma ferramenta subjetiva, enquanto o NHRS e a Escala de Severidade de Drooling (DSS) serão objetivos. NHRS consiste em 5 pontos: 0-ausente; 1-mínimo (sinais de saliva no travesseiro pela manhã); 2-leve (a hipersalivação acorda o paciente uma vez durante a noite); 3-moderado (hipersalivação acorda o paciente duas vezes durante a noite) e 4-grave (hipersalivação acorda o paciente pelo menos 3 vezes durante a noite). DSS também consiste em 5 pontos: 1- nunca baba, 2 - leve, apenas lábios úmidos, 3- moderado, molhado nos lábios e queixo, 4- grave, a roupa fica molhada e 5 - abundante, roupas, mãos, bandeja, e os objetos ficam molhados. A avaliação foi realizada na linha de base (entrada no estudo) e todas as manhãs durante o período do estudo e duas semanas após o término dos medicamentos adicionais.

A melhora clinicamente significativa foi definida como uma redução de pelo menos 30% desde o início até a semana 2 no NHRS e DSS.

Participantes Trinta pacientes do Centro de Saúde Mental Be'er Sheva e 31 do Centro de Saúde Mental Tirat Carmel participaram do estudo.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional local ("Comitê de Helsinque"). Foram recrutados apenas indivíduos que desejam e são capazes de assinar um formulário de consentimento informado por escrito para participação no estudo. A confidencialidade foi garantida por meio de um sistema de codificação numérica, e todos os formulários de pesquisa preenchidos foram armazenados em uma área segura.