Metoclopramida como tratamiento de la hipersalivación inducida por clozapina

La hipersalivación (sialorrea o ptialismo) se conoce como un efecto adverso frecuente, molesto e incómodo del tratamiento con clozapina que puede persistir durante varios años. Este efecto secundario suele estar relacionado con la dosis. Puede ocurrir durante todo el día, pero es más pronunciado durante el sueño nocturno, ya que el reflejo de deglución está disminuido y los pacientes generalmente se quejan de despertarse con una almohada mojada (a veces llamado signo de "almohada mojada").

La salivación está regulada por tonos simpáticos (adrenérgicos) y parasimpáticos (colinérgicos). El fenómeno de la hipersalivación inducida por clozapina (CIH) sigue siendo un misterio, ya que el fármaco tiene potentes actividades antagonista α2, agonista muscarínico M4 y anticolinérgica (M1, M2, M3 y M5) y cada una de ellas tiene un efecto diferente en el control de salivación. Mientras que los efectos antagonista α2 y agonista muscarínico M4 aumentan la salivación, el efecto anticolinérgico conduce a una secreción de saliva disminuida. Se ha informado que la CIH se observa del 10 al 80 % de los pacientes según diversas fuentes, una tasa promedio es del 30 % de los pacientes tratados con clozapina. Además de la vergüenza social relacionada con la hipersalivación, las consecuencias adicionales de la CIH incluyen hinchazón dolorosa de la glándula parótida y obstrucción del conducto parotídeo debido a la formación de cálculos.

La clozapina es un agente neuroléptico de segunda generación cuya estructura consiste en un derivado de dibenzodiazepina con una cadena lateral de piperazinilo. Tiene un perfil neurofarmacológico único, que se atribuye a los agentes antipsicóticos atípicos con eficacia comprobada en la esquizofrenia refractaria, pero su uso generalizado está limitado por efectos adversos como agranulocitosis, convulsiones, sedación, aumento de peso y sialorrea. La clozapina tiene una afinidad de unión débil por los receptores de dopamina D1 y D2 debido a su preferencia ligeramente mayor por los receptores D1, como se observa con una relación de unión del receptor D1:D2 de 1:3. Además, el fármaco tiene una potente afinidad de unión por los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2, y también propiedades antagonistas antihistamínicas, anticolinérgicas y alfa-adrenérgicas.

La sialorrea es problemática, sus resultados de naturaleza estigmatizante para un paciente con esquizofrenia llevaron a problemas masivos de cumplimiento. Para el manejo de este angustioso efecto secundario se han recomendado diferentes agentes farmacológicos, como los agonistas de los receptores adrenérgicos α2, incluidos la clonidina y la lofexidina, pero estos tratamientos tienen efectos secundarios no deseados, sin eficacia comprobada. No se han utilizado de forma rutinaria. Estas publicaciones muestran que la CIH probablemente podría tener una base neurobiológica diferente a la mediación propuesta por el receptor muscarínico M4-.

Estudios previos encontraron que los derivados de benzamida sustitutos con mayor unión selectiva a los receptores de dopamina D2/D3 - amisulprida, sulpirida y moclobemida (inhibidor reversible de la monoamino oxidasa A, que inhibe la desaminación de la serotonina, la norepinefrina y la dopamina) pueden ser efectivos en el tratamiento de CIH sin efectos adversos adicionales. Desafortunadamente, estos medicamentos no son efectivos en todos los pacientes que sufrieron CIH.

La metoclopramida fue descrita por primera vez por el Dr. Louis Justin-Besançon y C. Laville en 1964. Es un antagonista del receptor de dopamina D2 y un antagonista mixto del receptor 5-HT3. Además, es un agonista del receptor 5-HT4.

La metoclopramida se usa con bastante frecuencia en medicina general como agente antiemético. En 1979, la FDA lo aprobó para el tratamiento de náuseas y vómitos. Este medicamento también pertenece al grupo de derivados de benzamida sustitutivos. Se supone que la actividad antiemética es causada por su antagonismo del receptor D2 en la zona de activación de los quimiorreceptores en el sistema nervioso central. La boca seca es uno de sus efectos secundarios. Los investigadores plantearon la hipótesis de que el efecto antisalivación caracteriza a todo el grupo de las benzamidas y se demostrará también en ningún agente psicotrópico como la metoclopramida.

El objetivo de nuestro estudio fue examinar la eficacia de la metoclopramida como agente adicional para el tratamiento de la CIH y aprobar nuestra hipótesis.

Sujetos y métodos El estudio se llevó a cabo entre enero de 2012 y mayo de 2014 en dos grandes instituciones estatales de referencia: el Centro de Salud Mental Tirat Carmel y el Centro de Salud Mental Be'er-Sheva. Los investigadores examinaron a 68 pacientes (hombres y mujeres, de 19 a 60 años) que padecían esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos, tratados con clozapina y que padecían hipersalivación. De todos los sujetos examinados, 7 pacientes se negaron a participar en el estudio.

Los criterios de inclusión fueron: a) hombres y mujeres de 18 a 60 años de edad; b) cumplió con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición, Revisión del Texto, criterios para esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo; c) tratamiento con clozapina durante un mínimo de 2 meses; d) Dosis constante de clozapina y otros medicamentos concomitantes durante las 2 semanas previas; e) Al menos 2 puntos en la Escala de calificación de hipersalivación nocturna (NHRS);3 f) Capacidad y disposición para firmar el consentimiento informado para participar en el estudio.

Los criterios de exclusión del estudio incluyeron: a) la presencia de condiciones médicas concurrentes que contribuyen a la hipersalivación (p. ej., enfermedad de Parkinson idiopática, parálisis cerebral); b) Evidencia de retraso mental; c) Abuso de alcohol o drogas. Se permitió participar en el estudio a los pacientes que habían sido tratados con agentes anticolinérgicos y continuaban experimentando CIH, siempre que continuaran sufriendo CIH de gravedad al menos moderada. Se realizaron exámenes médicos y neurológicos completos, incluidas pruebas de laboratorio. Antes de ingresar al estudio, todos los sujetos que cumplieron con los criterios de inclusión dieron su consentimiento informado por escrito después de recibir una explicación completa sobre la naturaleza del estudio y los riesgos y beneficios potenciales. El estudio fue aprobado tanto por el Centro de Salud Mental Tirat Carmel como por las Juntas de Revisión Institucional del Centro de Salud Mental Be'er Sheva.

Diseño del estudio El estudio se realizó en dos centros de salud mental. Para examinar nuestra hipótesis, los investigadores utilizaron un diseño adicional. Sesenta y un pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo (hombres y mujeres, de 19 a 60 años), según los criterios del DSM-IV, tratados con clozapina y que padecían hipersalivación, se inscribieron en el estudio (30 pacientes en el grupo de metoclopramida y 31 en el grupo de el grupo placebo).

Procedimiento y administración del fármaco Con el fin de encontrar una dosis mínima eficaz, todos los sujetos que sufrían HCI (puntuación >2 en la Escala de Valoración de Hipersalivación Nocturna - NHRS) en un modo aleatorizado doble ciego fueron tratados durante una semana con 10 mg/día de metoclopramida o placebo . Los pacientes sin mejoría continuaron el estudio con 20 mg/día de metoclopramida o placebo durante la semana siguiente. Aquellos pacientes que no respondieron a esta dosis continuaron con 30 mg/día de metoclopramida o placebo durante otra semana.

La hipersalivación se evaluará mediante herramientas subjetivas y objetivas. La autoevaluación de la impresión clínica global (CGI) del paciente se tomará como una herramienta subjetiva, mientras que la NHRS y la Escala de gravedad del babeo (DSS) como una herramienta objetiva. NHRS consta de 5 puntos: 0-ausente; 1-mínimo (signos de saliva en la almohada por la mañana); 2-leve (la hipersalivación despierta al paciente una vez durante la noche); 3-moderado (la hipersalivación despierta al paciente dos veces durante la noche) y 4-grave (la hipersalivación despierta al paciente al menos 3 veces durante la noche). DSS también consta de 5 puntos: 1- nunca babea, 2-leve, solo labios húmedos, 3-moderado, húmedo en labios y barbilla, 4-severo, la ropa se moja y 5-profuso, ropa, manos, bandeja, y los objetos se mojan. La evaluación se realizó al inicio (al ingresar al estudio) y todas las mañanas durante el período del estudio y dos semanas después de suspender los medicamentos complementarios.

La mejoría clínicamente significativa se definió como una reducción de al menos el 30 % desde el inicio hasta la semana 2 en el NHRS y el DSS.

Participantes Treinta pacientes del Centro de Salud Mental Be'er Sheva y 31 del Centro de Salud Mental Tirat Carmel han participado en el estudio.

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión de Ética Institucional local ("Comité de Helsinki"). Solo se reclutaron sujetos que pudieran firmar un formulario de consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Se aseguró la confidencialidad por medio de un sistema de codificación de números, y todos los formularios de investigación completados se almacenaron en un área segura.