Metoclopramide als behandeling van door clozapine geïnduceerde speekselvloed

Overmatige speekselvloed (sialorroe of ptyalisme) staat bekend als een frequente, storende, ongemakkelijke bijwerking van clozapinetherapie die meerdere jaren kan aanhouden. Deze bijwerking is meestal dosisgerelateerd. Het kan de hele dag voorkomen, maar het is het meest uitgesproken tijdens de nachtrust, omdat de slikreflex verminderd is en patiënten meestal klagen over het wakker worden met een nat kussen (ook wel "nat kussen" genoemd).

De speekselafscheiding wordt gereguleerd door sympathische (adrenerge) en parasympathische (cholinerge) tonen. Het fenomeen van clozapine-geïnduceerde hypersalivatie (CIH) blijft mysterieus omdat het medicijn krachtige α2-antagonistische, M4-muscarine-agonistische en anticholinerge (M1, M2, M3 en M5) activiteiten heeft en elk van deze heeft een ander effect op de controle van speekselvloed. Terwijl α2-antagonistische en M4-muscarine-agonistische effecten de speekselafscheiding verhogen, leidt het anticholinerge effect tot verminderde speekselsecretie. Er is gemeld dat CIH wordt waargenomen bij 10 tot 80% van de patiënten volgens verschillende bronnen, een gemiddeld percentage is 30% van de met clozapine behandelde patiënten. Naast de sociale verlegenheid die verband houdt met overmatige speekselvloed, zijn bijkomende gevolgen van CIH onder meer pijnlijke zwelling van de oorspeekselklier en obstructie van de oorspeekselgang als gevolg van de vorming van stenen.

Clozapine is een neurolepticum van de tweede generatie waarvan de structuur bestaat uit een dibenzodiazepinederivaat met een piperazinylzijketen. Het heeft een uniek neurofarmacologisch profiel, dat wordt toegeschreven aan atypische antipsychotica met bewezen werkzaamheid bij refractaire schizofrenie, maar het wijdverbreide gebruik wordt beperkt door bijwerkingen zoals agranulocytose, epileptische aanvallen, sedatie, gewichtstoename en sialorroe. Clozapine heeft een zwakke bindingsaffiniteit voor dopamine D1- en D2-receptoren door zijn iets grotere voorkeur voor D1-receptoren, zoals opgemerkt met een D1:D2-receptorbindingsverhouding van 1:3. Bovendien heeft het medicijn een krachtige bindingsaffiniteit voor serotoninereceptoren 5-HT1A en 5-HT2, en ook antihistaminische, anticholinerge en alfa-adrenerge antagonistische eigenschappen.

Sialorroe is lastig, de stigmatiserende aard van de resultaten voor een schizofreniepatiënt leidde tot enorme nalevingsproblemen. Voor de behandeling van deze vervelende bijwerking zijn verschillende farmacologische middelen aanbevolen, zoals α2-adrenoreceptoragonisten, waaronder clonidine en lofexidine, maar deze behandelingen hebben ongewenste bijwerkingen, waarvan de effectiviteit niet is bewezen. Ze worden niet routinematig gebruikt. Deze publicaties laten zien dat CIH waarschijnlijk een andere neurobiologische basis zou kunnen hebben dan de voorgestelde bemiddeling door de M4 - muscarinereceptor.

Eerdere studies hebben aangetoond dat vervangende benzamidederivaten met een hogere selectieve binding aan de D2/D3-dopaminereceptoren - amisulpride, sulpiride en moclobemide (omkeerbare remmer van monoamineoxidase A, die de deaminering van serotonine, noradrenaline en dopamine remt) effectief kunnen zijn bij de behandeling van CIH zonder bijkomende bijwerkingen. Helaas zijn deze medicijnen niet effectief bij alle patiënten die aan CIH leden.

Metoclopramide werd voor het eerst beschreven door Dr. Louis Justin-Besançon en C. Laville in 1964. Het is een dopamine D2-receptorantagonist en een gemengde 5-HT3-receptorantagonist. Bovendien is het een 5-HT4-receptoragonist.

Metoclopramide wordt in de huisartsgeneeskunde vrij vaak gebruikt als anti-emeticum. In 1979 keurde de FDA het goed voor de behandeling van misselijkheid en braken. Dit medicijn behoort ook tot de groep vervangende benzamidederivaten. Aangenomen wordt dat de anti-emetische activiteit wordt veroorzaakt door het antagonisme van de D2-receptor in de triggerzone van de chemoreceptor in het centrale zenuwstelsel. Een droge mond is een van de bijwerkingen. De onderzoekers veronderstelden dat het antispeekseleffect de hele groep van benzamiden kenmerkt, en ook zal worden aangetoond in geen enkel psychotroop middel zoals metoclopramide.

Het doel van onze studie was om de werkzaamheid van metoclopramide als aanvullend middel voor de behandeling van CIH te onderzoeken en onze hypothese goed te keuren.

Onderwerpen en methoden De studie werd uitgevoerd van januari 2012 tot mei 2014 in twee grote doorverwijzingsinstellingen van de staat: Tirat Carmel Mental Health Center en het Be'er-Sheva Mental Health Center. De onderzoekers screenden 68 patiënten (mannen en vrouwen, 19-60 jaar oud) die leden aan schizofrenie en schizoaffectieve stoornissen, werden behandeld met clozapine en leden aan overmatig speekselen. Van alle gescreende proefpersonen weigerden 7 patiënten deel te nemen aan het onderzoek.

Inclusiecriteria waren: a) mannen en vrouwen in de leeftijd van 18-60 jaar; b) voldeed aan de diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen, vierde editie, tekstherziening, criteria voor schizofrenie of schizoaffectieve stoornis; c) Clozapinebehandeling gedurende minimaal 2 maanden; d) Constante dosis clozapine en andere gelijktijdig toegediende medicatie gedurende de voorgaande 2 weken; e) Ten minste 2 punten op de Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS);3 f) Mogelijkheid en bereidheid om geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria voor de studie omvatten: a) de aanwezigheid van gelijktijdige medische aandoeningen die bijdragen aan speekselvloed (bijv. idiopathische ziekte van Parkinson, hersenverlamming); b) Bewijs van mentale retardatie; c) Alcohol- of drugsmisbruik. Patiënten die waren behandeld met anticholinergica en CIH bleven ervaren, mochten deelnemen aan het onderzoek, op voorwaarde dat ze aan CIH van ten minste matige ernst bleven lijden. Er werden volledige medische en neurologische onderzoeken uitgevoerd, inclusief laboratoriumtests. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek gaven alle proefpersonen die voldeden aan de inclusiecriteria schriftelijke geïnformeerde toestemming na ontvangst van een volledige uitleg over de aard van het onderzoek en de mogelijke risico's en voordelen. De studie werd goedgekeurd door zowel het Tirat Carmel Mental Health Center als de Be'er Sheva Mental Health Center Institutional Review Boards.

Studieopzet Het onderzoek is uitgevoerd in twee GGZ-centra. Om onze hypothese te onderzoeken, gebruikten de onderzoekers een add-on design. Eenenzestig patiënten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis (mannen en vrouwen, 19-60 jaar oud), volgens de DSM-IV-criteria, behandeld met clozapine en lijdend aan hypersalivatie, namen deel aan de studie (30 patiënten in de metoclopramidegroep en 31 in de de placebogroep).

Procedure en medicijntoediening Om een ​​minimale effectieve dosis te vinden, werden alle proefpersonen die leden aan CIH (score >2 op de Nocturnal Hypersalivation Rating Scale - NHRS) in een dubbelblinde, gerandomiseerde modus gedurende een week behandeld met 10 mg/dag metoclopramide of placebo . De patiënten zonder verbetering zetten de studie de volgende week voort met 20 mg/dag metoclopramide of placebo. Die patiënten die niet op deze dosis reageerden, werden nog een week voortgezet met 30 mg/dag metoclopramide of placebo.

Hypersalivatie zal worden beoordeeld door middel van subjectieve en objectieve hulpmiddelen. De zelfevaluatie van de klinische globale indruk (CGI) van de patiënt zal als een subjectief instrument worden beschouwd, terwijl NHRS en Drooling Severity Scale (DSS) als een objectief instrument worden beschouwd. NHRS bestaat uit de 5-punten: 0-afwezig; 1-minimaal (tekens van speeksel op het kussen in de ochtend); 2-mild (overmatige speekselvloed maakt de patiënt 's nachts één keer wakker); 3-matig (overmatige speekselvloed maakt de patiënt 's nachts twee keer wakker) en 4-ernstig (door overmatige speekselvloed wordt de patiënt 's nachts minstens 3 keer wakker). DSS bestaat ook uit de 5 punten: 1- nooit kwijlen, 2 - mild, alleen natte lippen, 3 - matig, nat op lippen en kin, 4 - ernstig, kleding wordt nat en 5 - overvloedig, kleding, handen, dienblad, en voorwerpen worden nat. Beoordeling werd uitgevoerd op basislijn (aangaan van de studie) en elke ochtend tijdens de studieperiode en twee weken na het stoppen met de add-on-medicatie.

Klinisch significante verbetering werd gedefinieerd als een vermindering van ten minste 30% vanaf baseline tot week 2 op de NHRS en DSS.

Deelnemers Dertig patiënten van Be'er Sheva Mental Health Center en 31 van Tirat Carmel Mental Health Center hebben deelgenomen aan het onderzoek.

De studie werd goedgekeurd door de lokale Institutional Ethics Review Board ("Helsinki Committee"). Alleen proefpersonen die een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voor deelname aan het onderzoek willen en kunnen ondertekenen, werden geworven. De vertrouwelijkheid werd gewaarborgd door middel van een nummercoderingssysteem en alle ingevulde onderzoeksformulieren werden opgeslagen in een beveiligde ruimte.