Metoklopramidi klotsapiinin aiheuttaman liiallisen syljenerityksen hoitona

Liiallinen syljeneritys (sialorrea tai ptyalismi) tunnetaan klotsapiinihoidon usein esiintyvänä, häiritsevänä, epämiellyttävänä haittavaikutuksena, joka voi jatkua useita vuosia. Tämä sivuvaikutus on yleensä annoksesta riippuvainen. Sitä voi esiintyä koko päivän, mutta se on voimakkain yöunen aikana, koska nielemisrefleksi on heikentynyt, ja potilaat valittavat yleensä heräämisestä märän tyynyn kanssa (jota kutsutaan joskus "märkätyyny" -merkiksi).

Syljeneritystä säätelevät sympaattiset (adrenergiset) ja parasympaattiset (kolinergiset) äänet. Klotsapiinin aiheuttaman hypersalivation (CIH) -ilmiö on edelleen mystinen, koska lääkkeellä on voimakasta α2-antagonistista, M4-muskariiniagonistista ja antikolinergistä (M1, M2, M3 ja M5) aktiivisuutta, ja jokaisella näistä on erilainen vaikutus verenkierron hallintaan. syljeneritys. Vaikka α2-antagonistiset ja M4-muskariiniagonistivaikutukset lisäävät syljeneritystä, antikolinerginen vaikutus johtaa syljenerityksen vähenemiseen. On raportoitu, että CIH:ta havaitaan 10-80 %:lla potilaista eri lähteiden mukaan, keskimääräinen osuus on 30 % klotsapiinilla hoidetuista potilaista. Liikasyljeneritykseen liittyvän sosiaalisen hämmennyksen lisäksi CIH:n muita seurauksia ovat kivulias korvasylkirauhasen turvotus ja korvasylkirauhasten tukkeuma, joka johtuu hammaskiven muodostumisesta.

Klotsapiini on toisen sukupolven neuroleptinen aine, jonka rakenne koostuu dibentsodiatsepiinijohdannaisesta, jossa on piperatsinyylisivuketju. Sillä on ainutlaatuinen neurofarmakologinen profiili, joka johtuu epätyypillisistä psykoosilääkkeistä, joiden teho on todistetusti refraktorisessa skitsofreniassa, mutta sen laajaa käyttöä rajoittavat haittavaikutukset, kuten agranulosytoosi, kohtaukset, sedaatio, painonnousu ja sialorrea. Klotsapiinilla on heikko sitoutumisaffiniteetti dopamiini D1- ja D2-reseptoreihin, koska se suosii hieman enemmän D1-reseptoreja, kuten havaitaan D1:D2-reseptorin sitoutumissuhteen ollessa 1:3. Lisäksi lääkkeellä on voimakas sitoutumisaffiniteetti serotoniinireseptoreihin 5-HT1A ja 5-HT2, ja myös antihistamiinisia, antikolinergisiä ja alfa-adrenergisiä antagonistisia ominaisuuksia.

Sialorrhea on hankala, koska sen leimaavat luonteeltaan tulokset skitsofreniapotilaalle johtivat valtaviin hoitomyöntymisongelmiin. Tämän kiusallisen sivuvaikutuksen hallintaan on suositeltu erilaisia ​​farmakologisia aineita, kuten α2-adrenoreseptoriagonisteja, mukaan lukien klonidiini ja lofeksidiini, mutta näillä hoidoilla on ei-toivottuja sivuvaikutuksia, ei todistettua tehokkuutta. Niitä ei ole rutiininomaisesti käytetty. Nämä julkaisut osoittavat, että CIH:lla saattaa todennäköisesti olla erilainen neurobiologinen perusta kuin ehdotettu M4-muskariinireseptorin välitys.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että korvaavat bentsamidijohdannaiset, joilla on selektiivisempi sitoutuminen D2/D3-dopamiinireseptoreihin - amisulpridi, sulpiridi sekä moklobemidi (monoamiinioksidaasi A:n palautuva estäjä, joka estää serotoniinin, norepinefriinin ja dopamiinin deaminaatiota) voivat olla tehokkaita hoidettaessa CIH ilman muita haittavaikutuksia. Valitettavasti nämä lääkkeet eivät ole tehokkaita kaikilla CIH:sta kärsineillä potilailla.

Tohtori Louis Justin-Besançon ja C. Laville kuvasivat metoklopramidin ensimmäisen kerran vuonna 1964. Se on dopamiini-D2-reseptorin antagonisti ja sekoitettu 5-HT3-reseptorin antagonisti. Lisäksi se on 5-HT4-reseptorin agonisti.

Metoklopramidia käytetään melko usein yleislääketieteessä antiemeettisenä aineena. Vuonna 1979 FDA hyväksyi sen pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon. Tämä lääke kuuluu myös korvaavien bentsamidijohdannaisten ryhmään. Oletetaan, että antiemeettinen aktiivisuus johtuu sen D2-reseptoriantagonismista keskushermoston kemoreseptorin laukaisuvyöhykkeellä. Suun kuivuminen on yksi sen sivuvaikutuksista. Tutkijat olettivat, että syljenpoistovaikutus on ominaista koko bentsamidiryhmälle, ja se osoitetaan myös ei-psykotrooppisissa aineissa, kuten metoklopramidissa.

Tutkimuksemme tavoitteena oli tutkia metoklopramidin tehoa lisäaineena CIH:n hoidossa ja hyväksyä hypoteesimme.

Aiheet ja menetelmät Tutkimus suoritettiin tammikuusta 2012 toukokuuhun 2014 kahdessa suuressa valtion lähetelaitoksessa: Tirat Carmelin mielenterveyskeskuksessa ja Be'er-Shevan mielenterveyskeskuksessa. Tutkijat seuloivat 68 potilasta (miehet ja naiset, 19-60-vuotiaat), jotka kärsivät skitsofreniasta ja skitsoaffektiivisista häiriöistä, joita hoidettiin klotsapiinilla ja jotka kärsivät liiallisesta syljenerityksestä. Kaikista seulotuista koehenkilöistä 7 potilasta kieltäytyi osallistumasta tutkimukseen.

Osallistumiskriteerit olivat: a) miehet ja naiset 18-60-vuotiaat; b) täytti mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan, neljäs painos, tekstiversio, skitsofrenian tai skitsoaffektiivisen häiriön kriteerit; c) klotsapiinihoito vähintään 2 kuukauden ajan; d) jatkuva annos klotsapiinia ja muita samanaikaisia ​​lääkkeitä edellisten 2 viikon aikana; e) Vähintään 2 pistettä NHRS (Nocturnal Hypersalivation Rating Scale) -asteikolla;3 f) Kyky ja halu allekirjoittaa tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle.

Tutkimuksen poissulkemiskriteerit sisälsivät: a) liialliseen syljeneritykseen vaikuttavien samanaikaisten lääketieteellisten tilojen esiintyminen (esim. idiopaattinen Parkinsonin tauti, aivohalvaus); b) Todisteet henkisestä jälkeenjääneisyydestä; c) Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö. Potilaat, joita oli hoidettu antikolinergisilla aineilla ja joilla oli edelleen CIH, saivat osallistua tutkimukseen edellyttäen, että he kärsivät edelleen vähintään keskivaikeasta CIH:sta. Täydelliset lääketieteelliset ja neurologiset tutkimukset, mukaan lukien laboratoriotutkimukset, suoritettiin. Ennen tutkimukseen tuloa kaikki osallistumiskriteerit täyttäneet koehenkilöt antoivat kirjallisen suostumuksen saatuaan täydellisen selvityksen tutkimuksen luonteesta ja mahdollisista riskeistä ja hyödyistä. Tutkimuksen hyväksyivät sekä Tirat Carmelin mielenterveyskeskus että Be'er Shevan mielenterveyskeskuksen institutionaaliset arviointilautakunnat.

Tutkimussuunnittelu Tutkimus tehtiin kahdessa mielenterveyskeskuksessa. Hypoteesimme tutkimiseksi tutkijat käyttivät lisäsuunnittelua. Tutkimukseen otettiin 61 skitsofreniaa ja skitsoaffektiivista häiriötä sairastavaa potilasta (miehet ja naiset, 19-60-vuotiaat), DSM-IV-kriteerien mukaan, joita hoidettiin klotsapiinilla ja jotka kärsivät liiallisesta syljenerityksestä (30 potilasta metoklopramidiryhmässä ja 31 potilasta lumeryhmä).

Toimenpide ja lääkkeen anto Pienimmän tehokkaan annoksen löytämiseksi kaikkia CIH:ta (pisteet >2 yöllisen hypersyljen luokitusasteikolla – NHRS) sairastavia kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa tilassa hoidettiin viikon ajan metoklopramidia tai lumelääkettä 10 mg/vrk. . Potilaat, joilla ei ollut parannusta, jatkoivat tutkimusta annoksella 20 mg/vrk metoklopramidia tai lumelääkettä seuraavan viikon aikana. Ne potilaat, jotka eivät reagoineet tähän annokseen, saivat metoklopramidia tai lumelääkettä 30 mg/vrk toisen viikon ajan.

Ylisyljeneritystä arvioidaan subjektiivisilla ja objektiivisilla työkaluilla. Kliininen globaali impressio (CGI) potilaan itsearviointia pidetään subjektiivisena työkaluna, kun taas NHRS ja Drooling Severity Scale (DSS) ovat objektiivisia. NHRS koostuu 5 pisteestä: 0-poissa; 1-minimi (merkit syljen vuotamisesta tyynyssä aamulla); 2 - lievä (hypersylivaatio herättää potilaan kerran yön aikana); 3- keskivaikea (hypersylieritys herättää potilaan kahdesti yön aikana) ja 4-vaikea (yläsyljeneritys herättää potilaan vähintään 3 kertaa yön aikana). DSS koostuu myös 5 pisteestä: 1 - ei koskaan kuolaa, 2 - lievä, vain märät huulet, 3 - kohtalainen, märkä huulilla ja leualla, 4 - vakava, vaatteet kastuvat ja 5 - runsaat, vaatteet, kädet, tarjotin, ja esineet kastuvat. Arviointi suoritettiin lähtötilanteessa (tutkimukseen osallistuminen) ja joka aamu tutkimusjakson aikana ja kaksi viikkoa lisälääkityksen lopettamisen jälkeen.

Kliinisesti merkitsevä parannus määriteltiin vähintään 30 %:n laskuna lähtötasosta viikkoon 2 NHRS- ja DSS-arvoissa.

Osallistujat Kolmekymmentä potilasta Be'er Shevan mielenterveyskeskuksesta ja 31 Tirat Carmelin mielenterveyskeskuksesta on osallistunut tutkimukseen.

Tutkimuksen hyväksyi paikallinen Institutional Ethics Review Board ("Helsingin komitea"). Vain sellaiset koehenkilöt, jotka haluavat ja pystyvät allekirjoittamaan kirjallisen suostumuslomakkeen tutkimukseen osallistumista varten, otettiin mukaan. Luottamuksellisuus varmistettiin numerokoodausjärjestelmän avulla ja kaikki täytetyt tutkimuslomakkeet säilytettiin turvallisella alueella.