Metoklopramid jako leczenie nadmiernego wydzielania śliny wywołanego przez klozapinę

Nadmierne wydzielanie śliny ( ślinotok lub ptyalizm ) jest częstym , niepokojącym , nieprzyjemnym działaniem niepożądanym leczenia klozapiną , które może utrzymywać się przez kilka lat . To działanie niepożądane jest zwykle zależne od dawki. Może występować przez cały dzień, ale najbardziej nasila się podczas snu nocnego, ponieważ odruch połykania jest osłabiony, a pacjenci zwykle skarżą się na budzenie się z mokrą poduszką (czasami nazywany objawem „mokrej poduszki”).

Wydzielanie śliny jest regulowane przez tony współczulne (adrenergiczne) i przywspółczulne (cholinergiczne). Zjawisko hipersalacji indukowanej klozapiną (CIH) pozostaje zagadką, ponieważ lek ma silne działanie antagonistyczne wobec receptorów α2, agonistyczne wobec muskaryn M4 i antycholinergiczne (M1, M2, M3 i M5), a każde z nich ma inny wpływ na kontrolę ślinotok. Podczas gdy działanie antagonistyczne wobec receptora α2 i agonistyczne wobec receptora M4-muskarynowego zwiększa wydzielanie śliny, działanie antycholinergiczne prowadzi do zmniejszenia wydzielania śliny. Według różnych źródeł CIH obserwuje się od 10 do 80% pacjentów, średnio u 30% pacjentów leczonych klozapiną. Oprócz społecznego zakłopotania związanego z nadmiernym wydzielaniem śliny, dodatkowymi konsekwencjami CIH są bolesne obrzęki ślinianek przyusznych i niedrożność przewodu ślinianek przyusznych z powodu tworzenia się kamienia nazębnego.

Klozapina jest lekiem neuroleptycznym drugiej generacji, którego struktura składa się z pochodnej dibenzodiazepiny z łańcuchem bocznym piperazynylu. Ma unikalny profil neurofarmakologiczny, który przypisuje się atypowym lekom przeciwpsychotycznym o udowodnionej skuteczności w schizofrenii opornej na leczenie, ale jego powszechne stosowanie jest ograniczone przez działania niepożądane, takie jak agranulocytoza, drgawki, uspokojenie polekowe, przyrost masy ciała i ślinotok. Klozapina ma słabe powinowactwo wiązania z receptorami dopaminy D1 i D2 przez nieco większą preferencję dla receptorów D1, jak zauważono przy stosunku wiązania receptora D1:D2 wynoszącym 1:3. Ponadto lek ma silne powinowactwo wiązania z receptorami serotoninowymi 5-HT1A i 5-HT2, a także właściwości przeciwhistaminowe, antycholinergiczne i antagonistyczne wobec receptorów alfa-adrenergicznych.

Śluz jest kłopotliwy, a jego stygmatyzujący charakter powoduje u pacjenta ze schizofrenią ogromne problemy z przestrzeganiem zaleceń. Do opanowania tego niepokojącego efektu ubocznego zaleca się różne środki farmakologiczne, takie jak agoniści receptorów α2-adrenergicznych, w tym klonidyna i lofeksydyna, ale te terapie mają niepożądane skutki uboczne, bez udowodnionej skuteczności. Nie były rutynowo używane. Publikacje te pokazują, że CIH prawdopodobnie może mieć inne podłoże neurobiologiczne niż proponowana mediacja przez receptor muskarynowy M4.

Wcześniejsze badania wykazały, że substytucyjne pochodne benzamidu o wyższym selektywnym wiązaniu z receptorami dopaminowymi D2/D3 – amisulpryd, sulpiryd oraz moklobemid (odwracalny inhibitor monoaminooksydazy A, który hamuje deaminację serotoniny, norepinefryny i dopaminy) mogą być skuteczne w leczeniu CIH bez dodatkowych działań niepożądanych. Niestety, te leki nie są skuteczne u wszystkich pacjentów, którzy cierpieli na CIH.

Metoklopramid został po raz pierwszy opisany przez dr Louisa Justina-Besançona i C. Laville'a w 1964 roku. Jest antagonistą receptora dopaminy D2 i mieszanym antagonistą receptora 5-HT3. Ponadto jest agonistą receptora 5-HT4.

Metoklopramid jest dość często stosowany w medycynie ogólnej jako środek przeciwwymiotny. W 1979 roku FDA zatwierdziła go do leczenia nudności i wymiotów. Lek ten należy również do grupy podstawionych pochodnych benzamidu. Przyjmuje się, że działanie przeciwwymiotne jest spowodowane jego antagonizmem wobec receptora D2 w strefie wyzwalania chemoreceptorów w ośrodkowym układzie nerwowym. Suchość w ustach jest jednym z jego skutków ubocznych. Badacze postawili hipotezę, że działanie hamujące wydzielanie śliny charakteryzuje całą grupę benzamidów i zostanie wykazane także w żadnym z leków psychotropowych, takim jak metoklopramid.

Celem naszego badania było zbadanie skuteczności metoklopramidu jako dodatkowego środka w leczeniu CIH i potwierdzenie naszej hipotezy.

Podmiot i metody Badanie przeprowadzono w okresie od stycznia 2012 do maja 2014 roku w dwóch dużych państwowych ośrodkach referencyjnych: Centrum Zdrowia Psychicznego Tirat Carmel oraz Centrum Zdrowia Psychicznego Beer-Szewa. Badacze przebadali 68 pacjentów (mężczyzn i kobiety, w wieku 19-60 lat) cierpiących na schizofrenię i zaburzenia schizoafektywne, leczonych klozapiną i cierpiących na nadmierne wydzielanie śliny. Spośród wszystkich przebadanych osób 7 pacjentów odmówiło udziału w badaniu.

Kryteriami włączenia były: a) mężczyźni i kobiety w wieku 18-60 lat; b) spełnia kryteria diagnostyczne i statystyczne zaburzeń psychicznych, wydanie czwarte, wersja tekstowa, kryteria schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego; c) leczenie klozapiną przez minimum 2 miesiące; d) stała dawka klozapiny i innych leków towarzyszących w ciągu ostatnich 2 tygodni; e) Co najmniej 2 punkty w Skali Oceny Nadwrażliwości Nocnej (NHRS);3 f) Możliwość i chęć podpisania świadomej zgody na udział w badaniu.

Kryteria wykluczenia z badania obejmowały: a) obecność współistniejących schorzeń przyczyniających się do nadmiernego wydzielania śliny (np. idiopatyczna choroba Parkinsona, porażenie mózgowe); b) Dowód upośledzenia umysłowego; c) Nadużywanie alkoholu lub narkotyków. Pacjenci, którzy byli leczeni lekami antycholinergicznymi i nadal doświadczali CIH, mogli uczestniczyć w badaniu, pod warunkiem, że nadal cierpią na CIH o co najmniej umiarkowanym nasileniu. Wykonano pełne badania lekarskie i neurologiczne, w tym badania laboratoryjne. Przed przystąpieniem do badania wszyscy uczestnicy, którzy spełnili kryteria włączenia, wyrazili pisemną świadomą zgodę po otrzymaniu pełnego wyjaśnienia dotyczącego charakteru badania oraz potencjalnego ryzyka i korzyści. Badanie zostało zatwierdzone zarówno przez Tirat Carmel Mental Health Center, jak i Institutional Review Boards Be'er Sheva Mental Health Center.

Projekt badania Badanie przeprowadzono w dwóch ośrodkach zdrowia psychicznego. Aby zbadać naszą hipotezę, badacze wykorzystali projekt dodatku. Do badania włączono 61 pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniami schizoafektywnymi (mężczyźni i kobiety, w wieku 19-60 lat), zgodnie z kryteriami DSM-IV, leczonych klozapiną i cierpiących na nadmierne ślinienie się (30 pacjentów w grupie metoklopramidu i 31 w grupa placebo).

Procedura i podawanie leku W celu znalezienia minimalnej skutecznej dawki wszystkim pacjentom cierpiącym na CIH (wynik >2 w skali oceny nocnego nadmiernego wydzielania śliny – NHRS) w randomizowanym trybie podwójnie ślepej próby podawano przez tydzień 10 mg/dobę metoklopramidu lub placebo . Pacjenci bez poprawy kontynuowali badanie z 20 mg/dobę metoklopramidu lub placebo przez następny tydzień. Pacjentom, którzy nie zareagowali na tę dawkę, kontynuowano przyjmowanie metoklopramidu w dawce 30 mg/dobę lub placebo przez kolejny tydzień.

Nadmierne wydzielanie śliny zostanie ocenione za pomocą subiektywnych i obiektywnych narzędzi. Samoocena pacjenta w ramach ogólnego wrażenia klinicznego (CGI) będzie traktowana jako narzędzie subiektywne, natomiast NHRS i Skala nasilenia ślinotoku (DSS) jako narzędzie obiektywne. NHRS składa się z 5 punktów: 0-nieobecny; 1-minimalny (ranne ślady śliny na poduszce); 2-łagodne (nadmierne wydzielanie śliny budzi pacjenta raz w ciągu nocy); 3-umiarkowane (nadmierne ślinienie budzi chorego dwukrotnie w ciągu nocy) i 4-silne (nadmierne ślinienie budzi chorego co najmniej 3 razy w ciągu nocy). DSS składa się również z 5 punktów: 1-nigdy się nie ślini, 2-łagodne, tylko wilgotne usta, 3-umiarkowane, mokre na ustach i brodzie, 4-silne, ubranie staje się mokre i 5-obfite, ubranie, ręce, taca, i przedmioty stają się mokre. Oceny dokonywano na początku badania (wejście do badania) i każdego ranka w okresie badania oraz dwa tygodnie po zaprzestaniu stosowania leków dodatkowych.

Klinicznie istotną poprawę zdefiniowano jako zmniejszenie o co najmniej 30% od wartości początkowej do tygodnia 2 w NHRS i DSS.

Uczestnicy W badaniu wzięło udział 30 pacjentów z Centrum Zdrowia Psychicznego Be'er Sheva i 31 z Centrum Zdrowia Psychicznego Tirat Carmel.

Badanie zostało zatwierdzone przez lokalną Komisję Rewizyjną ds. Etyki Instytucjonalnej („Komitet Helsiński”). Rekrutowano tylko osoby, które chcą i są w stanie podpisać pisemny formularz świadomej zgody na udział w badaniu. Poufność została zapewniona za pomocą systemu kodowania numerycznego, a wszystkie wypełnione formularze badawcze były przechowywane w bezpiecznym miejscu.