Le métoclopramide comme traitement de l'hypersalivation induite par la clozapine

L'hypersalivation (sialorrhée ou ptyalisme) est connue comme un effet indésirable fréquent, dérangeant et inconfortable du traitement par la clozapine qui peut persister pendant plusieurs années. Cet effet secondaire est généralement lié à la dose. Il peut survenir tout au long de la journée, mais il est plus prononcé pendant le sommeil nocturne, car le réflexe de déglutition est diminué et les patients se plaignent généralement de se réveiller avec un oreiller mouillé (parfois appelé signe « oreiller mouillé »).

La salivation est régulée par les tonalités sympathiques (adrénergiques) et parasympathiques (cholinergiques). Le phénomène d'hypersalivation induite par la clozapine (CIH) reste mystérieux car le médicament a de puissantes activités antagonistes α2, M4 - agonistes muscariniques et anticholinergiques (M1, M2, M3 et M5) et chacune de ces activités a un effet différent sur le contrôle de salivation. Alors que les effets α2 antagonistes et M4 - agonistes muscariniques augmentent la salivation, l'effet anticholinergique entraîne une diminution de la sécrétion salivaire. Il a été rapporté que la CIH est observée chez 10 à 80% des patients selon diverses sources, un taux moyen est de 30% des patients traités par clozapine. Outre la gêne sociale liée à l'hypersalivation, les conséquences supplémentaires de l'HIC comprennent un gonflement douloureux de la glande parotide et une obstruction du canal parotidien due à la formation de calculs.

La clozapine est un neuroleptique de seconde génération dont la structure est constituée d'un dérivé de la dibenzodiazépine à chaîne latérale pipérazinyle. Il a un profil neuropharmacologique unique, qui est attribué aux agents antipsychotiques atypiques avec une efficacité prouvée dans la schizophrénie réfractaire, mais son utilisation généralisée est limitée par des effets indésirables tels que l'agranulocytose, les convulsions, la sédation, la prise de poids et la sialorrhée. La clozapine a une faible affinité de liaison pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 en raison de sa préférence légèrement supérieure pour les récepteurs D1, comme indiqué avec un rapport de liaison aux récepteurs D1: D2 de 1: 3. En outre, le médicament a une puissante affinité de liaison pour les récepteurs de la sérotonine 5-HT1A et 5-HT2, ainsi que des propriétés antagonistes antihistaminiques, anticholinergiques et alpha-adrénergiques.

La sialorrhée est gênante, sa nature stigmatisante entraîne chez un patient schizophrène des problèmes massifs d'observance. Pour la gestion de cet effet secondaire pénible ont été recommandés différents agents pharmacologiques tels que les agonistes des récepteurs α2 - adrénergiques, dont la clonidine, et la lofexidine, mais ces traitements ont des effets secondaires indésirables, sans efficacité prouvée. Ils ne sont pas utilisés en routine. Ces publications montrent que le CIH pourrait probablement avoir une base neurobiologique différente plutôt que la médiation proposée par le récepteur muscarinique M4.

Des études antérieures ont montré que les dérivés de substitution du benzamide avec une liaison sélective plus élevée aux récepteurs de la dopamine D2/D3 - amisulpride, sulpiride ainsi que moclobémide (inhibiteur réversible de la monoamine oxydase A, qui inhibe la désamination de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine) peuvent être efficaces dans le traitement de CIH sans effets indésirables supplémentaires. Malheureusement, ces médicaments ne sont pas efficaces chez tous les patients qui ont souffert de CIH.

Le métoclopramide a été décrit pour la première fois par le Dr Louis Justin-Besançon et C. Laville en 1964. C'est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 et un antagoniste mixte des récepteurs 5-HT3. De plus, c'est un agoniste des récepteurs 5-HT4.

Le métoclopramide est assez souvent utilisé en médecine générale comme antiémétique. En 1979, la FDA l'a approuvé pour le traitement des nausées et des vomissements. Ce médicament appartient également au groupe des dérivés de substitution du benzamide. On suppose que l'activité anti-émétique est causée par son antagonisme du récepteur D2 dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs dans le système nerveux central. La bouche sèche est l'un de ses effets secondaires. Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que l'effet anti-salivation caractérise l'ensemble du groupe des benzamides et ne sera également démontré dans aucun agent psychotrope comme le métoclopramide.

Le but de notre étude était d'examiner l'efficacité du métoclopramide en tant qu'agent supplémentaire pour la gestion de l'HIC et d'approuver notre hypothèse.

Sujets et méthodes L'étude a été menée de janvier 2012 à mai 2014 dans deux grands établissements publics de référence : le centre de santé mentale Tirat Carmel et le centre de santé mentale Beer-Sheva. Les investigateurs ont dépisté 68 patients (hommes et femmes, 19-60 ans) souffrant de schizophrénie et de troubles schizo-affectifs, traités par clozapine et souffrant d'hypersalivation. De tous les sujets dépistés, 7 patients ont refusé de participer à l'étude.

Les critères d'inclusion étaient les suivants : a) hommes et femmes âgés de 18 à 60 ans ; b) satisfait aux critères de la schizophrénie ou du trouble schizo-affectif du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition, révision du texte ; c) Traitement à la clozapine pendant au moins 2 mois ; d) Dose constante de clozapine et d'autres médicaments concomitants au cours des 2 semaines précédentes ; e) Au moins 2 points sur l'échelle d'évaluation de l'hypersalivation nocturne (NHRS) ;3 f) Capacité et volonté de signer un consentement éclairé pour participer à l'étude.

Les critères d'exclusion de l'étude comprenaient : a) la présence de conditions médicales concomitantes contribuant à l'hypersalivation (par exemple, la maladie de Parkinson idiopathique, la paralysie cérébrale) ; b) Preuve de retard mental; c) Abus d'alcool ou de drogues. Les patients qui avaient été traités avec des agents anticholinergiques et qui continuaient à souffrir de CIH ont été autorisés à participer à l'étude, à condition qu'ils continuent à souffrir de CIH d'une gravité au moins modérée. Des examens médicaux et neurologiques complets, y compris des tests de laboratoire, ont été effectués. Avant l'entrée dans l'étude, tous les sujets qui répondaient aux critères d'inclusion ont fourni un consentement éclairé écrit après avoir reçu une explication complète concernant la nature de l'étude et les risques et avantages potentiels. L'étude a été approuvée par le Centre de santé mentale de Tirat Carmel et les comités d'examen institutionnels du Centre de santé mentale de Beer Sheva.

Conception de l'étude L'étude a été menée dans deux centres de santé mentale. Afin d'examiner notre hypothèse, les enquêteurs ont utilisé une conception complémentaire. Soixante et un patients atteints de schizophrénie et de trouble schizo-affectif (hommes et femmes, 19-60 ans), selon les critères du DSM-IV, traités par clozapine et souffrant d'hypersalivation, ont été inclus dans l'étude (30 patients dans le groupe métoclopramide et 31 dans le groupe placebo).

Procédure et administration du médicament Afin de trouver une dose efficace minimale, tous les sujets souffrant d'HIC (score > 2 sur l'échelle d'évaluation de l'hypersalivation nocturne - NHRS) en mode randomisé en double aveugle ont été traités pendant une semaine avec 10 mg/jour de métoclopramide ou un placebo . Les patients sans amélioration continuant l'étude avec 20 mg/jour de métoclopramide ou un placebo au cours de la semaine suivante. Ces patients, qui n'ont pas répondu à cette dose, ont été poursuivis avec 30 mg/jour de métoclopramide ou de placebo pendant une autre semaine.

L'hypersalivation sera évaluée par des outils subjectifs et objectifs. L'auto-évaluation de l'impression globale clinique (CGI) du patient sera considérée comme un outil subjectif, tandis que le NHRS et l'échelle de gravité de la bave (DSS) seront considérés comme un outil objectif. NHRS se compose des 5 points : 0-absent ; 1-minime (signes de salive sur l'oreiller le matin); 2-léger (l'hypersalivation réveille le patient une fois pendant la nuit) ; 3-modéré (l'hypersalivation réveille le patient deux fois pendant la nuit) et 4-sévère (l'hypersalivation réveille le patient au moins 3 fois pendant la nuit). DSS se compose également des 5 points : 1- ne bave jamais, 2 -léger, seulement les lèvres mouillées, 3-modéré, mouillé sur les lèvres et le menton, 4-sévère, les vêtements deviennent humides et 5 - abondant, vêtements, mains, plateau, et les objets deviennent humides. L'évaluation a été effectuée au départ (entrée dans l'étude) et tous les matins pendant la période d'étude et deux semaines après l'arrêt des médicaments complémentaires.

Une amélioration cliniquement significative a été définie comme une réduction d'au moins 30 % entre le départ et la semaine 2 sur le NHRS et le DSS.

Participants Trente patients du Centre de santé mentale de Beer Sheva et 31 du Centre de santé mentale de Tirat Carmel ont participé à l'étude.

L'étude a été approuvée par le comité local d'examen de l'éthique institutionnelle ("Comité d'Helsinki"). Seuls les sujets qui veulent et peuvent signer un formulaire de consentement éclairé écrit pour participer à l'étude ont été recrutés. La confidentialité a été assurée au moyen d'un système de codage numérique et tous les formulaires de recherche remplis ont été stockés dans une zone sécurisée.