Metoklopramid jako léčba hypersalivace vyvolané klozapinem

Hypersalivace (sialorrhea nebo ptyalismus) je známá jako častý, znepokojivý, nepříjemný nežádoucí účinek terapie klozapinem, který může přetrvávat několik let. Tento nežádoucí účinek je obvykle závislý na dávce. Může se vyskytovat po celý den, ale nejvýraznější je během nočního spánku, protože polykací reflex je snížený a pacienti si obvykle stěžují na probuzení s mokrým polštářem (někdy nazývaný znak „mokrý polštář“).

Slinění je regulováno sympatickými (adrenergními) a parasympatickými (cholinergními) tóny. Fenomén klozapinem indukované hypersalivace (CIH) zůstává záhadný, protože lék má silné α2 antagonistické, M4 - muskarinové agonistické a anticholinergní (M1, M2, M3 a M5) aktivity a každá z nich má odlišný účinek na kontrolu slinění. Zatímco α2 antagonistické a M4 - muskarinové agonistické účinky zvyšují slinění, anticholinergní účinek vede ke snížení sekrece slin. Bylo hlášeno, že CIH je podle různých zdrojů pozorována u 10 až 80 % pacientů, průměrná četnost je 30 % pacientů léčených klozapinem. Kromě společenských rozpaků souvisejících s hypersalivací patří k dalším důsledkům CIH bolestivý otok příušní žlázy a obstrukce parotického vývodu v důsledku tvorby konkrementů.

Klozapin je neuroleptikum druhé generace, jehož struktura se skládá z derivátu dibenzodiazepinu s piperazinylovým postranním řetězcem. Má jedinečný neurofarmakologický profil, který je připisován atypickým antipsychotikům s prokázanou účinností u refrakterní schizofrenie, ale jeho široké použití je omezeno nepříznivými účinky, jako je agranulocytóza, záchvaty, sedace, přírůstek hmotnosti a sialorea. Klozapin má slabou vazebnou afinitu k dopaminovým D1 a D2 receptorům díky jeho mírně vyšší preferenci pro D1 receptory, jak bylo zaznamenáno s vazebným poměrem D1:D2 receptoru 1:3. Kromě toho má léčivo silnou vazebnou afinitu k serotoninovým receptorům 5-HT1A a 5-HT2 a také antihistaminové, anticholinergní a alfa-adrenergní antagonistické vlastnosti.

Sialorrhea je problematická, její stigmatizující povaha vede u pacientů se schizofrenií k masivním problémům s compliance. Pro zvládnutí tohoto nepříjemného vedlejšího účinku byla doporučena různá farmakologická činidla, jako jsou agonisté a2 - adrenoreceptorů, včetně klonidinu a lofexidinu, ale tyto léčby mají nežádoucí vedlejší účinky, bez prokázání účinnosti. Nejsou běžně používány. Tyto publikace ukazují, že CIH pravděpodobně může mít jiný neurobiologický základ než navrhované zprostředkování M4 - muskarinovým receptorem.

Předchozí studie zjistily, že substituční benzamidové deriváty s vyšší selektivní vazbou na D2/D3 dopaminové receptory - amisulprid, sulpirid i moklobemid (reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy A, který inhibuje deaminaci serotoninu, norepinefrinu a dopaminu) mohou být účinné v léčbě CIH bez dalších nežádoucích účinků. Bohužel tyto léky nejsou účinné u všech pacientů, kteří trpěli CIH.

Metoklopramid poprvé popsali Dr. Louis Justin-Besançon a C. Laville v roce 1964. Je to antagonista dopaminového D2 receptoru a smíšený antagonista 5-HT3 receptoru. Navíc je to agonista 5-HT4 receptoru.

Metoklopramid se poměrně často používá ve všeobecném lékařství jako antiemetikum. V roce 1979 jej FDA schválila pro léčbu nevolnosti a zvracení. Tento lék také patří do skupiny náhradních benzamidových derivátů. Předpokládá se, že antiemetická aktivita je způsobena jeho antagonismem D2 receptoru v chemoreceptorové spouštěcí zóně v centrálním nervovém systému. Sucho v ústech je jedním z jeho vedlejších účinků. Výzkumníci předpokládali, že antisalivační účinek charakterizuje celou skupinu benzamidů a bude prokázán i u žádného psychotropního činidla, jako je metoklopramid.

Cílem naší studie bylo prozkoumat účinnost metoklopramidu jako další látky při léčbě CIH a potvrdit naši hypotézu.

Subjekty a metody Studie byla prováděna od ledna 2012 do května 2014 ve dvou velkých státních doporučujících institucích: Tirat Carmel Mental Health Center a Be'er-Sheva Mental Health Center. Vyšetřovatelé provedli screening 68 pacientů (mužů a žen, 19-60 let) trpících schizofrenií a schizoafektivními poruchami, léčených klozapinem a trpících hypersalivací. Ze všech vyšetřovaných subjektů se 7 pacientů odmítlo studie zúčastnit.

Kritéria pro zařazení byla: a) muži a ženy ve věku 18-60 let; b) splnila Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, čtvrté vydání, textová revize, kritéria pro schizofrenii nebo schizoafektivní poruchu; c) léčba klozapinem po dobu minimálně 2 měsíců; d) Konstantní dávka klozapinu a dalších současně podávaných léků během předchozích 2 týdnů; e) Alespoň 2 body na stupnici hodnocení noční hypersalivace (NHRS);3 f) Schopnost a ochota podepsat informovaný souhlas s účastí ve studii.

Kritéria vyloučení ze studie zahrnovala: a) přítomnost souběžných zdravotních stavů přispívajících k hypersalivaci (např. idiopatická Parkinsonova choroba, dětská mozková obrna); b) důkaz mentální retardace; c) Zneužívání alkoholu nebo drog. Pacienti, kteří byli léčeni anticholinergními činidly a nadále měli CIH, se mohli zúčastnit studie za předpokladu, že nadále trpět CIH alespoň střední závažnosti. Bylo provedeno kompletní lékařské a neurologické vyšetření včetně laboratorních vyšetření. Před vstupem do studie všichni jedinci, kteří splnili kritéria pro zařazení, poskytli písemný informovaný souhlas poté, co obdrželi úplné vysvětlení týkající se povahy studie a potenciálních rizik a přínosů. Studie byla schválena jak Tirat Carmel Mental Health Center, tak Be'er Sheva Institutional Review Boards.

Design studie Studie byla provedena ve dvou centrech duševního zdraví. Aby vyšetřovatelé prozkoumali naši hypotézu, použili doplňkový design. Do studie bylo zařazeno 61 pacientů se schizofrenií a schizoafektivní poruchou (muži a ženy, 19-60 let), podle kritérií DSM-IV, léčených klozapinem a trpících hypersalivací (30 pacientů ve skupině s metoklopramidem a 31 v skupina s placebem).

Postup a podávání léku Za účelem nalezení minimální účinné dávky byli všichni jedinci trpící CIH (skóre >2 na stupnici hodnocení noční hypersalivace - NHRS) ve dvojitě zaslepeném randomizovaném režimu léčeni během týdne 10 mg/den metoklopramidu nebo placeba . Pacienti bez zlepšení pokračovali ve studii s 20 mg/den metoklopramidu nebo placeba během příštího týdne. Ti pacienti, kteří nereagovali na tuto dávku, pokračovali s 30 mg/den metoklopramidu nebo placeba po další týden.

Hypersalivace bude hodnocena subjektivními a objektivními nástroji. Sebehodnocení pacienta s klinickým globálním dojmem (CGI) bude považováno za subjektivní nástroj, zatímco NHRS a Scale Severity Scale (DSS) za objektivní. NHRS se skládá z 5 bodů: 0-nepřítomný; 1-minimální (ráno známky slin na polštáři); 2-mírná (hypersalivace probudí pacienta jednou během noci); 3-střední (hypersalivace probudí pacienta dvakrát během noci) a 4-těžká (hypersalivace probudí pacienta alespoň 3krát během noci). DSS se také skládá z 5 bodů: 1 – nikdy neslintá, 2 – mírné, pouze vlhké rty, 3 – mírné, mokré na rtech a bradě, 4 – těžké, oblečení navlhne a 5 – hojné, oblečení, ruce, tác, a předměty navlhnou. Hodnocení bylo prováděno na základní linii (vstup do studie) a každé ráno během období studie a dva týdny po ukončení doplňkové medikace.

Klinicky významné zlepšení bylo definováno jako snížení NHRS a DSS od výchozího stavu do 2. týdne alespoň o 30 %.

Účastníci Studie se zúčastnilo třicet pacientů z Be'er Sheva Mental Health Center a 31 z Tirat Carmel Mental Health Center.

Studii schválila místní rada pro institucionální etiku ("Helsinský výbor"). Byli přijati pouze subjekty, které budou a budou schopny podepsat písemný informovaný souhlas s účastí ve studii. Důvěrně bylo zajištěno pomocí číselného kódovacího systému a všechny vyplněné výzkumné formuláře byly uloženy v zabezpečeném prostoru.