클로자핀에 의해 유도된 타액분비과다증의 치료제로서의 메토클로프라미드

타액분비과다(시알루레아 또는 타액증)는 수년 동안 지속될 수 있는 클로자핀 요법의 빈번하고 불안하며 불편한 부작용으로 알려져 있습니다. 이 부작용은 일반적으로 용량과 관련이 있습니다. 하루 종일 발생할 수 있지만 삼킴 반사가 감소하기 때문에 야간 수면 중에 가장 두드러지며 환자는 일반적으로 젖은 베개로 잠에서 깨는 것을 호소합니다(때때로 "젖은 베개" 징후라고도 함).

타액 분비는 교감신경(아드레날린) 및 부교감(콜린)음에 의해 조절됩니다. 클로자핀 유도성 타액분비과잉(CIH) 현상은 이 약물이 강력한 α2 길항제, M4 - 무스카린 작용제 및 항콜린제(M1, M2, M3 및 M5) 활성을 가지고 있고 이들 각각이 타액 분비. α2 길항제 및 M4 - 무스카린 작용제 효과는 타액 분비를 증가시키는 반면, 항콜린성 효과는 타액 분비를 감소시킵니다. 다양한 출처에 따르면 CIH는 환자의 10~80%에서 관찰되는 것으로 보고되었으며, 평균적으로 클로자핀 치료 환자의 30%에서 발생합니다. 타액 과다분비와 관련된 사회적 당혹감에 더하여, CIH의 추가적인 결과에는 결석 형성으로 인한 고통스러운 귀밑샘 부종 및 귀밑관 폐쇄가 포함됩니다.

클로자핀은 구조가 피페라지닐 측쇄를 가진 디벤조디아제핀 유도체로 구성된 2세대 신경이완제입니다. 불응성 정신분열증에서 효능이 입증된 비정형 항정신병제에 기인하는 독특한 신경약리학적 프로필을 가지고 있지만, 무과립구증, 발작, 진정, 체중 증가 및 침출액과 같은 부작용으로 인해 광범위한 사용이 제한됩니다. 클로자핀은 D1:D2 수용체 결합 비율이 1:3인 것처럼 D1 수용체에 대한 선호도가 약간 더 높기 때문에 도파민 D1 및 D2 수용체에 대한 결합 친화력이 약합니다. 또한 이 약물은 세로토닌 수용체 5-HT1A 및 5-HT2에 대한 강력한 결합 친화력과 항히스타민성, 항콜린성 및 알파-아드레날린성 길항 특성을 가지고 있습니다.

Sialorrrhea는 정신 분열증 환자에 대한 낙인을 찍는 결과로 엄청난 순응 문제를 초래하는 골칫거리입니다. 이 괴로운 부작용을 관리하기 위해 α2 - 클로니딘을 포함하는 아드레날린 수용체 작용제, 로펙시딘과 같은 다양한 약리학적 제제가 권장되었지만 이러한 치료에는 원치 않는 부작용이 있으며 입증된 효과는 없습니다. 그들은 일상적으로 사용되지 않았습니다. 이러한 간행물은 CIH가 아마도 M4 - 무스카린 수용체에 의한 제안된 중재보다는 다른 신경생물학적 기반을 가질 수 있음을 보여줍니다.

이전 연구에서는 D2/D3 도파민 수용체(아미술프라이드, 설피라이드 및 모클로베미드(세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 탈아민화를 억제하는 모노아민 옥시다제 A의 가역적 억제제)에 대한 선택적 결합이 더 높은 대체 벤즈아미드 유도체가 다음과 같은 치료에 효과적일 수 있음을 발견했습니다. 추가적인 부작용이 없는 CIH. 불행히도, 이러한 약물은 CIH로 고통받는 모든 환자에게 효과적이지 않습니다.

메토클로프라미드는 1964년 Dr. Louis Justin-Besançon과 C. Laville에 의해 처음 기술되었습니다. 도파민 D2 수용체 길항제이자 혼합 5-HT3 수용체 길항제입니다. 또한 5-HT4 수용체 작용제입니다.

Metoclopramide는 항구토제로 일반 의학에서 상당히 자주 사용됩니다. 1979년 FDA는 메스꺼움과 구토 치료용으로 승인했습니다. 이 약은 또한 대체 벤자미드 유도체 그룹에 속합니다. 항구토 활성은 중추 신경계의 화학수용체 유발 영역에서 D2 수용체 길항 작용에 의해 유발되는 것으로 추정됩니다. 구강 건조는 부작용 중 하나입니다. 조사관은 항타액분비 효과가 벤자미드의 전체 그룹을 특징짓고 메토클로프라미드와 같은 비 향정신성 제제에서도 입증될 것이라는 가설을 세웠습니다.

본 연구의 목적은 CIH 관리를 위한 추가 약제로서 metoclopramide의 효능을 조사하고 우리의 가설을 승인하는 것이었다.

주제 및 방법 이 연구는 2012년 1월부터 2014년 5월까지 두 개의 대규모 주립 기관인 Tirat Carmel 정신 건강 센터와 Be'er-Sheva 정신 건강 센터에서 수행되었습니다. 연구자들은 정신분열증 및 정신분열정동장애를 앓고 있으며 클로자핀으로 치료를 받고 있으며 타액분비과다증을 앓고 있는 68명의 환자(남녀, 19-60세)를 선별검사하였다. 선별된 모든 피험자 중 7명의 환자가 연구 참여를 거부했습니다.

포함 기준은 다음과 같다: a) 18세 내지 60세의 남성 및 여성; b) 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제4판, 텍스트 개정판, 정신분열증 또는 분열정동 장애 기준을 충족함; c) 최소 2개월 동안 클로자핀 치료; d) 이전 2주 동안 클로자핀 및 기타 병용 약물의 일정한 용량; e) NHRS(Nocturnal Hypersalivation Rating Scale)에서 최소 2점;3 f) 연구 참여에 대한 동의서에 서명할 수 있는 능력 및 의지.

연구 제외 기준에는 다음이 포함됩니다. b) 정신 지체의 증거; c) 알코올 또는 약물 남용. 항콜린제로 치료를 받았고 CIH를 계속 경험한 환자는 적어도 중등도 이상의 CIH를 계속 앓고 있다면 연구에 참여하도록 허용되었습니다. 실험실 테스트를 포함한 완전한 의료 및 신경학적 검사가 수행되었습니다. 연구 시작 전에 포함 기준을 충족하는 모든 피험자는 연구의 성격과 잠재적인 위험 및 이점에 대한 완전한 설명을 받은 후 서면 동의서를 제공했습니다. 이 연구는 Tirat Carmel Mental Health Center와 Be'er Sheva Mental Health Center Institutional Review Boards의 승인을 받았습니다.

연구 설계 연구는 두 개의 정신 건강 센터에서 수행되었습니다. 우리의 가설을 조사하기 위해 연구자들은 추가 디자인을 사용했습니다. DSM-IV 기준에 따라 클로자핀으로 치료받고 타액분비과다증을 앓고 있는 조현병 및 정신분열정동장애 환자 61명(19-60세 남녀)이 연구에 등록되었습니다(메토클로프라미드군 30명, 플라시보 그룹).

절차 및 약물 투여 최소 유효 용량을 찾기 위해, 이중 맹검 무작위 모드에서 CIH(야행성 타액분비과다 평가 척도 - NHRS 점수 >2)를 앓고 있는 모든 피험자를 일주일 동안 10mg/일의 메토클로프라미드 또는 위약으로 치료했습니다. . 개선이 없는 환자는 다음 주 동안 20 mg/일의 메토클로프라미드 또는 위약으로 연구를 계속했습니다. 이 용량에 반응하지 않은 환자들은 메토클로프라마이드 30mg/일 또는 위약을 일주일 더 계속 투여받았다.

Hypersalivation은 주관적이고 객관적인 도구로 평가됩니다. CGI(Clinical Global Impression) 환자의 자가 평가는 주관적인 도구로, NHRS 및 DSS(Drooling Severity Scale)는 객관적인 도구로 사용됩니다. NHRS는 5점: 0-부재; 1-minimal (아침에 베개에 타액의 흔적); 2-가벼움(과다분비로 밤에 한 번 환자를 깨움); 3-중등도(과다분비로 밤에 환자를 두 번 깨움) 및 4-심각(과다침분비로 밤에 환자를 적어도 3회 깨움). DSS는 또한 5점으로 구성됩니다: 1- 전혀 침을 흘리지 않음, 2-가벼움, 입술만 축축함, 3-보통, 입술과 턱에 젖음, 4-심하게 옷이 젖음, 5-많이, 옷, 손, 쟁반, 물체가 젖게 됩니다. 평가는 기준선(연구 시작)과 연구 기간 동안 매일 아침 그리고 추가 약물을 중단한 후 2주 동안 수행되었습니다.

임상적으로 유의미한 개선은 NHRS 및 DSS에서 기준선에서 2주차까지 최소 30%의 감소로 정의되었습니다.

참가자 Be'er Sheva Mental Health Center의 환자 30명과 Tirat Carmel Mental Health Center의 환자 31명이 연구에 참여했습니다.

이 연구는 지역 기관 윤리 검토 위원회("헬싱키 위원회")의 승인을 받았습니다. 연구 참여에 대한 서면 동의서에 서명할 수 있고 서명할 수 있는 피험자만 모집했습니다. 숫자 코딩 시스템을 통해 비밀이 보장되었으며 작성된 모든 연구 양식은 안전한 장소에 보관되었습니다.