Метоклопрамид для лечения гиперсаливации, вызванной клозапином

Гиперсаливация (слюнорея или слюнотечение) известна как частый, тревожный, неприятный побочный эффект терапии клозапином, который может сохраняться в течение нескольких лет. Этот побочный эффект обычно зависит от дозы. Он может возникать в течение всего дня, но наиболее выражен во время ночного сна, так как глотательный рефлекс снижен, и больные обычно жалуются на пробуждение с мокрой подушкой (иногда это называется симптомом «мокрой подушки»).

Слюноотделение регулируется симпатическими (адренергическими) и парасимпатическими (холинергическими) тонами. Феномен гиперсаливации, вызванной клозапином (CIH), остается загадочным, поскольку препарат обладает мощной антагонистической активностью по отношению к α2, M4 - мускариновому агонисту и антихолинергической (M1, M2, M3 и M5) активностью, и каждый из них по-разному влияет на контроль слюнных желез. слюноотделение. В то время как α2-антагонистические и М4-мускариновые агонистические эффекты увеличивают слюноотделение, антихолинергический эффект приводит к уменьшению секреции слюны. Сообщалось, что ХВГ наблюдается от 10 до 80% больных по разным данным, средний показатель составляет 30% больных, получавших клозапин. В дополнение к социальному смущению, связанному с гиперсаливацией, дополнительные последствия CIH включают болезненный отек околоушной железы и обструкцию околоушного протока из-за образования конкрементов.

Клозапин является нейролептиком второго поколения, структура которого состоит из производного дибензодиазепина с пиперазинильной боковой цепью. Он имеет уникальный нейрофармакологический профиль, относящийся к атипичным нейролептикам с доказанной эффективностью при рефрактерной шизофрении, но его широкое применение ограничено побочными эффектами, такими как агранулоцитоз, судороги, седативный эффект, увеличение массы тела и слюнотечение. Клозапин имеет слабую аффинность связывания с дофаминовыми рецепторами D1 и D2 из-за того, что он несколько больше предпочитает рецепторы D1, что отмечено при соотношении связывания рецепторов D1:D2, равном 1:3. Кроме того, препарат обладает сильным сродством к серотониновым рецепторам 5-HT1A и 5-HT2, а также антигистаминными, антихолинергическими и альфа-адренергическими антагонистическими свойствами.

Сиалорея вызывает беспокойство, ее стигматизирующий характер результатов для пациента с шизофренией привел к серьезным проблемам с соблюдением режима лечения. Для лечения этого неприятного побочного эффекта были рекомендованы различные фармакологические средства, такие как агонисты α2-адренорецепторов, включая клонидин и лофексидин, но эти методы лечения имеют нежелательные побочные эффекты и не имеют доказанной эффективности. Они не использовались рутинно. Эти публикации показывают, что CIH, вероятно, может иметь другую нейробиологическую основу, а не предполагаемое опосредование M4-мускариновым рецептором.

Предыдущие исследования показали, что производные заменителей бензамида с более высоким селективным связыванием с дофаминовыми рецепторами D2/D3 — амисульприд, сульпирид, а также моклобемид (обратимый ингибитор моноаминоксидазы А, ингибирующий дезаминирование серотонина, норадреналина и дофамина) могут быть эффективны при лечении CIH без дополнительных побочных эффектов. К сожалению, эти препараты эффективны не у всех больных ХВГ.

Метоклопрамид был впервые описан доктором Луи Жюстен-Безансон и К. Лавиллем в 1964 году. Это антагонист дофаминовых D2-рецепторов и смешанный антагонист 5-HT3-рецепторов. Кроме того, он является агонистом рецепторов 5-HT4.

Метоклопрамид достаточно часто используется в общей медицине как противорвотное средство. В 1979 году FDA одобрило его для лечения тошноты и рвоты. Этот препарат также относится к группе замещающих производных бензамида. Предполагается, что противорвотная активность обусловлена ​​его антагонизмом к рецепторам D2 в триггерной зоне хеморецепторов в центральной нервной системе. Сухость во рту является одним из его побочных эффектов. Исследователи предположили, что антисаливативный эффект характерен для всей группы бензамидов и не будет проявляться ни у одного из психотропных средств, таких как метоклопрамид.

Целью нашего исследования было изучить эффективность метоклопрамида в качестве дополнительного средства для лечения ХВГ и подтвердить нашу гипотезу.

Предметы и методы Исследование проводилось с января 2012 г. по май 2014 г. в двух крупных государственных специализированных учреждениях: Центре психического здоровья Тират-Кармель и Центре психического здоровья Беэр-Шевы. Исследователи обследовали 68 пациентов (мужчины и женщины в возрасте 19-60 лет), страдающих шизофренией и шизоаффективными расстройствами, получавших клозапин, страдающих гиперсаливацией. Из всех обследованных субъектов 7 пациентов отказались от участия в исследовании.

Критерии включения: а) мужчины и женщины в возрасте 18-60 лет; б) соответствовало Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, четвертое издание, редакция текста, критериям шизофрении или шизоаффективного расстройства; в) лечение клозапином не менее 2 месяцев; г) постоянная доза клозапина и других сопутствующих препаратов в течение предыдущих 2 недель; e) не менее 2 баллов по рейтинговой шкале ночной гиперсаливации (NHRS)3; f) способность и готовность подписать информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования включали: а) Наличие сопутствующих заболеваний, способствующих гиперсаливации (например, идиопатическая болезнь Паркинсона, церебральный паралич); б) признаки умственной отсталости; в) злоупотребление алкоголем или наркотиками. Пациенты, получавшие лечение антихолинергическими средствами и продолжавшие страдать ХВГ, были допущены к участию в исследовании при условии, что они продолжали страдать ХВГ не ниже средней степени тяжести. Проведено полное медицинское и неврологическое обследование, включая лабораторные исследования. Перед включением в исследование все субъекты, которые соответствовали критериям включения, предоставили письменное информированное согласие после получения полного объяснения характера исследования и потенциальных рисков и преимуществ. Исследование было одобрено экспертными советами Центра психического здоровья Тират-Кармель и Центра психического здоровья Беэр-Шевы.

Дизайн исследования Исследование проводилось в двух центрах психического здоровья. Чтобы проверить нашу гипотезу, исследователи использовали дополнительный дизайн. В исследование был включен 61 пациент с шизофренией и шизоаффективным расстройством (мужчины и женщины 19-60 лет), согласно критериям DSM-IV, получавшие клозапин и страдающие гиперсаливацией (30 пациентов в группе метоклопрамида и 31 пациент в группе метоклопрамида). группа плацебо).

Процедура и введение препарата. Для определения минимальной эффективной дозы все субъекты, страдающие КВГ (балл >2 по шкале оценки ночной гиперсаливации - NHRS), в двойном слепом рандомизированном режиме получали в течение недели 10 мг/сут метоклопрамида или плацебо. . Пациенты без улучшения продолжают исследование с 20 мг/сут метоклопрамида или плацебо в течение следующей недели. Те пациенты, которые не реагировали на эту дозу, продолжали принимать метоклопрамид в дозе 30 мг/сут или плацебо в течение еще одной недели.

Гиперсаливацию будут оценивать с помощью субъективных и объективных инструментов. Самооценка пациента по клиническому общему впечатлению (CGI) будет восприниматься как субъективный инструмент, а NHRS и Шкала тяжести слюнотечения (DSS) - как объективный. NHRS состоит из 5-ти баллов: 0-отсутствует; 1-минимальный (следы слюны на подушке утром); 2-легкая (повышенное слюноотделение будит больного один раз за ночь); 3-средняя (гиперсаливация будит больного дважды за ночь) и 4-тяжелая (гиперсаливация будит больного не менее 3 раз за ночь). DSS также состоит из 5-ти баллов: 1-никогда не течет слюна, 2-легкая, только мокрые губы, 3-умеренная, мокрая на губах и подбородке, 4-тяжелая, промокает одежда и 5-обильная, одежда, руки, поднос, и предметы становятся мокрыми. Оценка проводилась на исходном уровне (в начале исследования) и каждое утро в течение периода исследования и через две недели после прекращения приема дополнительных препаратов.

Клинически значимое улучшение определялось как снижение не менее чем на 30% по сравнению с исходным уровнем до 2-й недели по шкалам NHRS и DSS.

Участники В исследовании приняли участие 30 пациентов из Центра психического здоровья Беэр-Шевы и 31 пациент из Центра психического здоровья Тират-Кармель.

Исследование было одобрено местным Институциональным наблюдательным советом по этике («Хельсинкский комитет»). Были набраны только субъекты, которые будут и в состоянии подписать письменную форму информированного согласия на участие в исследовании. Конфиденциальность обеспечивалась с помощью системы числового кодирования, а все заполненные исследовательские формы хранились в защищенном месте.