Metoclopramid som behandling af Clozapin-induceret hypersalivation

Hypersalivation (sialorrhea eller ptyalisme) er kendt som en hyppig, foruroligende, ubehagelig bivirkning af clozapinbehandling, der kan vare ved i flere år. Denne bivirkning er normalt dosisrelateret. Det kan forekomme hele dagen, men det er mest udtalt under nattesøvnen, da synkerefleksen er formindsket, og patienterne klager normalt over at vågne med en våd pude (nogle gange kaldet "våd pude"-tegn).

Salivation reguleres af sympatiske (adrenerge) og parasympatiske (kolinerge) toner. Fænomenet clozapin-induceret hypersalivation (CIH) forbliver mystisk, da lægemidlet har potente α2-antagonistiske, M4 - muskarine agonistiske og antikolinerge (M1, M2, M3 og M5) aktiviteter, og hver af disse har en forskellig effekt på kontrollen af salivation. Mens α2-antagonistiske og M4 - muskarine agonistiske virkninger øger spytudskillelsen, fører den antikolinerge virkning til formindsket spytsekretion. Det er blevet rapporteret, at CIH er observeret fra 10 til 80% af patienterne ifølge forskellige kilder, en gennemsnitlig rate er 30% af clozapin-behandlede patienter. Ud over den sociale forlegenhed relateret til hypersalivation omfatter yderligere konsekvenser af CIH smertefuld hævelse af ørespytkirtlen og obstruktion af ørespytkirtlen på grund af dannelsen af ​​tandsten.

Clozapin er et anden generation af neuroleptika, hvis struktur består af et dibenzodiazepinderivat med en piperazinylsidekæde. Det har en unik neurofarmakologisk profil, som tilskrives atypiske antipsykotiske midler med dokumenteret effekt ved refraktær skizofreni, men dets udbredte anvendelse er begrænset af bivirkninger såsom agranulocytose, kramper, sedation, vægtøgning og sialorrhea. Clozapin har en svag bindingsaffinitet for dopamin D1- og D2-receptorer ved sin lidt større præference for D1-receptorer, som bemærket med et D1:D2-receptorbindingsforhold på 1:3. Lægemidlet har desuden kraftig bindingsaffinitet for serotoninreceptorerne 5-HT1A og 5-HT2, og også antihistaminiske, antikolinerge og alfa-adrenerge antagonistiske egenskaber.

Sialorrhea er besværligt, dets stigmatiserende karakter resultater for en skizofrenipatient førte til massive compliance-problemer. Til behandling af denne ubehagelige bivirkning er blevet anbefalet forskellige farmakologiske midler såsom α2-adrenoreceptoragonister, herunder clonidin og lofexidin, men disse behandlinger har uønskede bivirkninger, ingen bevist effektivitet. De er ikke blevet brugt rutinemæssigt. Disse publikationer viser, at CIH sandsynligvis kan have et andet neurobiologisk grundlag snarere end den foreslåede mediering af M4-muskarinreceptoren.

Tidligere undersøgelser har vist, at substituerende benzamidderivater med højere selektiv binding til D2/D3 dopaminreceptorerne - amisulprid, sulpirid samt moclobemid (reversibel hæmmer af monoaminoxidase A, som hæmmer deamineringen af ​​serotonin, noradrenalin og dopamin) kan være effektive til behandling af CIH uden yderligere bivirkninger. Desværre er disse lægemidler ikke effektive hos alle patienter, der led af CIH.

Metoclopramid blev først beskrevet af Dr. Louis Justin-Besançon og C. Laville i 1964. Det er en dopamin D2-receptorantagonist og en blandet 5-HT3-receptorantagonist. Desuden er det en 5-HT4-receptoragonist.

Metoclopramid bruges ret ofte i almen medicin som et antiemetisk middel. I 1979 godkendte FDA det til behandling af kvalme og opkastning. Dette lægemiddel hører også til gruppen af ​​substituerende benzamidderivater. Det antages, at den anti-emetiske aktivitet er forårsaget af dens D2-receptorantagonisme i kemoreceptor-triggerzonen i centralnervesystemet. Mundtørhed er en af ​​dens bivirkninger. Forskerne antog en hypotese om, at antisalivationseffekten karakteriserer hele gruppen af ​​benzamider, og den vil også blive demonstreret i intet psykotrope midler som metoclopramid.

Målet med vores undersøgelse var at undersøge effektiviteten af ​​metoclopramid som et yderligere middel til håndtering af CIH og at godkende vores hypotese.

Emner og metoder Undersøgelsen blev udført fra januar 2012 til maj 2014 i to store statslige henvisningsinstitutioner: Tirat Carmel Mental Health Center og Be'er-Sheva Mental Health Center. Efterforskerne screenede 68 patienter (mænd og kvinder, 19-60 år gamle), der led af skizofreni og skizoaffektive lidelser, behandlet med clozapin og led af hypersalivation. Af alle screenede forsøgspersoner nægtede 7 patienter at deltage i undersøgelsen.

Inklusionskriterier var: a) mænd og kvinder i alderen 18-60 år; b) opfyldt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde udgave, tekstrevision, kriterier for skizofreni eller skizoaffektiv lidelse; c) Clozapin-behandling i minimum 2 måneder; d) Konstant dosis af clozapin og anden samtidig medicin i de foregående 2 uger; e) Mindst 2 point på Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS);3 f) Evne og vilje til at underskrive informeret samtykke for deltagelse i undersøgelsen.

Undersøgelseseksklusionskriterier inkluderede: a) Tilstedeværelsen af ​​samtidige medicinske tilstande, der bidrager til hypersalivation (f.eks. idiopatisk Parkinsons sygdom, cerebral parese); b) Bevis på mental retardering; c) Alkohol- eller stofmisbrug. Patienter, der var blevet behandlet med antikolinerge midler og fortsatte med at opleve CIH, fik lov til at deltage i undersøgelsen, forudsat at de fortsatte med at lide af CIH af mindst moderat sværhedsgrad. Der blev udført komplette medicinske og neurologiske undersøgelser, herunder laboratorieundersøgelser. Inden studiestart gav alle forsøgspersoner, der opfyldte inklusionskriterierne, skriftligt informeret samtykke efter at have modtaget en fuldstændig forklaring vedrørende undersøgelsens art og potentielle risici og fordele. Undersøgelsen blev godkendt af både Tirat Carmel Mental Health Center og Be'er Sheva Mental Health Center Institutional Review Boards.

Undersøgelsesdesign Undersøgelsen er udført i to mentale sundhedscentre. For at undersøge vores hypotese brugte efterforskerne et tilføjelsesdesign. 61 patienter med skizofreni og skizoaffektiv lidelse (mænd og kvinder, 19-60 år), i henhold til DSM-IV-kriterierne, behandlet med clozapin og lider af hypersalivation, blev inkluderet i undersøgelsen (30 patienter i metoclopramid-gruppen og 31 i placebogruppen).

Procedure og lægemiddeladministration For at finde en minimal effektiv dosis blev alle forsøgspersoner, der led af CIH (score >2 på Nocturnal Hypersalivation Rating Scale - NHRS) i en dobbeltblind randomiseret tilstand behandlet i løbet af en uge med 10 mg/dag af metoclopramid eller placebo . Patienterne uden bedring fortsatte undersøgelsen med 20 mg/dag af metoclopramid eller placebo i løbet af den næste uge. De patienter, som ikke reagerede på denne dosis, blev fortsat med 30 mg/dag af metoclopramid eller placebo i endnu en uge.

Hypersalivation vil blive vurderet med subjektive og objektive værktøjer. Klinisk global indtryk (CGI) patientens selvevaluering vil blive taget som et subjektivt værktøj, mens NHRS og Drooling Severity Scale (DSS) som et objektivt. NHRS består af de 5 punkter: 0-fraværende; 1-minimal (tegn på spyt på puden om morgenen); 2-mild (hypersalivation vækker patienten én gang i løbet af natten); 3-moderat (hypersalivation vækker patienten to gange i løbet af natten), og 4-svær (hypersalivation vækker patienten mindst 3 gange i løbet af natten). DSS består også af 5-punkterne: 1 - savler aldrig, 2 - milde, kun våde læber, 3 - moderate, våde på læber og hage, 4 - svær, tøj bliver vådt og 5 - rigeligt, tøj, hænder, bakke, og genstande bliver våde. Bedømmelse blev udført på baseline (indgåelse af undersøgelsen) og hver morgen i undersøgelsesperioden og to uger efter ophør med tillægsmedicin.

Klinisk signifikant forbedring blev defineret som en reduktion på mindst 30 % fra baseline til uge 2 på NHRS og DSS.

Deltagere Tredive patienter fra Be'er Sheva Mental Health Center og 31 fra Tirat Carmel Mental Health Center har deltaget i undersøgelsen.

Undersøgelsen blev godkendt af det lokale Institutional Ethics Review Board ("Helsinki-udvalget"). Kun forsøgspersoner, der vil og kan underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring for deltagelse i undersøgelsen, blev rekrutteret. Fortrolighed blev sikret ved hjælp af et nummerkodningssystem, og alle udfyldte forskningsskemaer blev opbevaret i et sikkert område.