ムコ多糖症7型（MPS 7）患者におけるUX003組換えヒトベータグルクロニダーゼ（rhGUS）酵素補充療法の第3相試験
2020年7月16日 更新者：Ultragenyx Pharmaceutical Inc
MPS 7 患者における UX003 rhGUS 酵素補充療法の有効性と安全性を評価するための無作為化、プラセボ対照、ブラインドスタート、単一クロスオーバー第 III 相試験
第 3 相試験では、UX003 の安全性と有効性を評価するために、ブラインド スタートと呼ばれる新しい無作為化、被験者内プラセボ対照、単一クロスオーバー デザインを使用します。
ブラインド スタートは、参加者がそれぞれ異なる治療シーケンスを表す 4 つのグループのうちの 1 つに無作為に割り付けられ、事前に定義されたさまざまな時点でブラインド方式で UX003 に移行するという斬新なデザインです。
すべてのグループは、隔週で 4 mg/kg UX003 による最低 24 週間の治療を受けます (QOW)。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
12
段階
- フェーズ 3
アクセスの拡大
利用可能 臨床試験外。
拡張アクセス記録をご覧ください。
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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California
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Oakland、California、アメリカ、94609
- Children's Hospital Oakland
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Orange、California、アメリカ、92868
- Children's Hospital of Orange County
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Florida
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Miami、Florida、アメリカ、33155
- Miami Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55455
- University of Minnesota
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
5年～35年 (子、大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -白血球または線維芽細胞のグルクロニダーゼ酵素アッセイまたは遺伝子検査に基づくMPS 7の確定診断。
- 尿中グリコサミノグリカン（uGAG）排泄の上昇が、年齢の平均正常値の最低 3 倍（スクリーニング時）。
- -治験責任医師が判断したライソソーム蓄積症の明らかな臨床徴候。これには、肝臓と脾臓の肥大、関節の制限、気道閉塞または肺の問題、歩行中の移動の制限の少なくとも1つが含まれます。
- 5 歳から 35 歳まで。
- -書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力がある、または18歳（地域によっては16歳）未満の被験者の場合は、書面による同意（必要な場合）および書面によるインフォームドコンセントを提供します。研究の説明があり、研究関連の手順の前に。
- 性的に活発な被験者は、研究に参加している間、および最後の投与から30日間、容認できる非常に効果的な避妊方法を喜んで使用する必要があります。
- -出産の可能性のある女性は、スクリーニングで妊娠検査が陰性でなければならず、研究中に追加の妊娠検査を受ける意思があります。 出産の可能性がないと考えられる女性には、初経を経験していない女性、またはスクリーニングの少なくとも 1 年前に卵管結紮を受けていた女性、または子宮全摘出術を受けた女性が含まれます。
- UX003による治療を受けていない。
除外基準:
- -骨髄または幹細胞移植が成功したか、ドナー細胞との検出可能なキメラ現象がある程度あります。
- -研究への安全な参加を許可しない可能性のある、研究参加前の3か月以内の大手術、または研究中の計画された大手術。
- -rhGUSまたはその賦形剤に対する過敏症の存在または病歴があり、治験責任医師の判断で、被験者を有害作用のリスクが高い状態にします。
- -スクリーニング時の妊娠中または授乳中または妊娠を計画している（自己またはパートナー） 研究中のいつでも。
- -スクリーニング前の30日以内の治験薬（薬物またはデバイスまたは組み合わせ）の使用、または予定されているすべての治験評価の完了前の治験薬の必要性。
- -治験責任医師の意見では、即時の外科的介入またはその他の治療を正当化する、または研究への安全な参加を許可しない可能性がある、そのような重症度および急性の状態の存在。
- -治験責任医師の見解では、被験者を治療遵守率が低い、または研究を完了しないリスクが高い、または研究への参加を妨げるか、追加の安全性の問題を引き起こす可能性がある、同時発生の疾患または状態、または検査室の異常。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ A: 4 mg/kg UX003
4 mg/kg UX003 を 46 週まで QOW
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UX003 は、静脈内注入用の rhGUS の無菌濃縮製剤です。
他の名前：
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実験的：グループ B: 8 週間プラセボ、その後 4 mg/kg UX003
最初の 8 週間はプラセボ QOW、続いて 4 mg/kg UX003 を 46 週まで QOW
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UX003 は、静脈内注入用の rhGUS の無菌濃縮製剤です。
他の名前：
UX003製剤緩衝液からなるプラセボ（rhGUSなし）
他の名前：
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実験的：グループ C: 16 週間プラセボ、その後 4 mg/kg UX003
最初の 16 週間はプラセボ QOW、その後 46 週まで 4 mg/kg UX003 QOW
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UX003 は、静脈内注入用の rhGUS の無菌濃縮製剤です。
他の名前：
UX003製剤緩衝液からなるプラセボ（rhGUSなし）
他の名前：
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実験的：グループ D: 24 週間のプラセボ、その後 4 mg/kg UX003
最初の 24 週間はプラセボ QOW、その後 46 週まで 4 mg/kg UX003 QOW
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UX003 は、静脈内注入用の rhGUS の無菌濃縮製剤です。
他の名前：
UX003製剤緩衝液からなるプラセボ（rhGUSなし）
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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欧州連合 (EU) およびその他の国: UX003 治療 24 週目における尿中グリコサミノグリカン (uGAG) デルマタン硫酸 (DS) のベースラインからの変化率
時間枠：ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバー前またはクロスオーバー日におけるすべての評価の平均として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバー前またはクロスオーバー日のすべての評価の平均として定義されました。 (プラセボ効果が治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。) uGAG DS のベースラインからの変化率は、観察されたデータに基づく一般化推定方程式 (GEE) モデリングによって分析されました。 GEE モデルには、ベースライン値が含まれ、UX003 治療週がカテゴリ変数として含まれていました。 被験者内の共分散構造は交換可能であると仮定されました。 米国 (US) では、これは副次的アウトカム指標と見なされていました。 食品医薬品局 (FDA) のガイダンスによると、米国では主要な有効性変数は宣言されていません。 有効性は、参加者ごとの臨床データの全体に基づくものでした。 |
ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバー前またはクロスオーバー日におけるすべての評価の平均として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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UX003 治療 24 週目のマルチドメイン レスポンダー インデックス (MDRI) スコア
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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MDRI スコアは、UX003 治療 24 週目の 6 つのドメインにわたる合計応答スコアとして計算されます。 .
ドメインごとに、最小限の重要な違い (MID) が事前に指定されています。
各ドメイン変数の治療前 (ベースライン) から治療後 24 週間までの変化は、事前に指定された MID に対してスコア化されました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
MID 以上の改善または低下はそれぞれ +1 または -1 として採点され、MID 未満の変化は 0 として採点されました。利益の統合は、6 つすべての回答 (-1、+1、0) を合計することによって行われました。 -6 (最大の低下) から +6 (最大の改善) の範囲で MDRI スコアを導出するためのドメイン変数。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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UX003 治療 24 週目の 6 分間歩行テスト (6MWT) のベースラインからの変化
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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6 分間に歩いた合計距離 (メートル単位) を測定しました。
ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバーの前またはクロスオーバー日の最後の評価として定義されました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
ベースラインからのプラスの変化は改善を示します。
6MWT におけるベースラインからの変化は、観察されたデータに基づく GEE モデリングによって分析されました。
GEE モデルには、24 週間の UX003 治療中にベースラインが欠落しておらず、ベースライン後の値が少なくとも 1 つあったすべての参加者が含まれていました。
モデルには、ベースライン値と、カテゴリー変数としての UX003 治療週が含まれていました。
参加者内の共分散構造は交換可能であると想定されました。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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肺機能検査のベースラインからの変化: UX003 治療 24 週目で予測される強制肺活量 (FVC%Pred) の割合
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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スパイロメトリーは、侵襲的な換気補助を必要としない、または気管切開を行っている参加者に投与され、予測される FVC のパーセンテージを測定しました。
パーセント予測値は、公開された標準データを使用してテストした後に計算されました。
ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバーの前またはクロスオーバー日の最後の評価として定義されました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
サンプル サイズの制限により、FVC の GEE 分析は実行されませんでした。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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肺機能検査のベースラインからの変化：UX003治療24週目の最大換気量（MVV）
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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スパイロメトリーは、MVV を測定するために侵襲的な換気補助を必要としない参加者、または気管切開を行っている参加者に投与されました。
パーセント予測値は、公開された標準データを使用してテストした後に計算されました。
ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバーの前またはクロスオーバー日の最後の評価として定義されました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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UX003 治療 24 週目における肩の屈曲と伸展の最大可動域のベースラインからの変化
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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ゴニオメトリーを使用して、屈曲と伸展の両方における肩の受動的可動域の最大値 (度単位) を測定しました。
ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバーの前またはクロスオーバー日の最後の評価として定義されました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
肩屈曲左のベースラインからの変化は、観察されたデータに基づく GEE モデリングによって分析されました。
GEE モデルには、24 週間の UX003 治療中にベースラインが欠落しておらず、ベースライン後の値が少なくとも 1 つあったすべての参加者が含まれていました。
モデルには、ベースライン値と、カテゴリー変数としての UX003 治療週が含まれていました。
参加者内の共分散構造は交換可能であると想定されました。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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UX003治療24週目の未矯正視力のベースラインからの変化
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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標準的な視力検査表を使用して視力を測定し（矯正および未矯正）、各眼について個別に記録しました。
ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバーの前またはクロスオーバー日の最後の評価として定義されました。
治療前のベースラインから治療の 24 週間までのライン数の変化を評価しました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
ベースラインからのプラスの変化は改善を示します。
未矯正視力のベースラインからの変化は、観察されたデータに基づく GEE モデリングによって分析されました。
GEE モデルには、24 週間の UX003 治療中にベースラインが欠落しておらず、ベースライン後の値が少なくとも 1 つあったすべての参加者が含まれていました。
モデルには、ベースライン値と、カテゴリー変数としての UX003 治療週が含まれていました。
参加者内の共分散構造は交換可能であると想定されました。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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UX003治療24週目のBruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency（BOT-2）スコアのベースラインからの変化
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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BOT-2 を投与して、微細運動機能と粗大運動機能の両方を評価する 4 つの領域における治療関連の変化を評価しました。走行速度/敏捷性 (スコア 0 ～ 52)。
スコアが高いほど運動能力が高いことを示します。ベースラインからのプラスの変化は改善を示します。
ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバーの前またはクロスオーバー日の最後の評価として定義されました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
BOT-2 のベースラインからの変化は、観察されたデータに基づく GEE モデリングによって分析されました。
GEE モデルにはベースライン値が含まれ、カテゴリ変数として UX003 治療週が含まれていました。
参加者内の共分散構造は交換可能であると想定されました。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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UX003治療24週目における小児生活の質（PedsQL）多次元疲労スケールのベースラインからの変化
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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PedsQL の 18 項目スケールは、一般的な疲労 (6 項目)、睡眠/休息疲労 (6 項目)、認知疲労 (6 項目) の 3 つの次元で構成されています。
各項目には 5 点のリッカート応答スケールがあり、逆スコアが付けられ、スコアが高いほど疲労が少ないことを示す 0 ～ 100 のスケールに変換されます。
ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバーの前またはクロスオーバー日の最後の評価として定義されました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
PedsQL 総疲労スコアのベースラインからの変化は、観察されたデータに基づく GEE モデリングによって分析されました。
GEE モデルには、24 週間の UX003 治療中にベースラインが欠落しておらず、ベースライン後の値が 1 以上であったすべての参加者が含まれていました。
モデルには、ベースライン値と、カテゴリー変数としての UX003 治療週が含まれていました。
参加者内の共分散構造は交換可能であると想定されました。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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UX003治療24週目での個々の臨床反応（ICR）反応者の割合
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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24 週目の MID 基準に基づく ICR レスポンダーであった参加者の割合。
無作為化来院時に、医師は参加者または親/介護者に、参加者の日常生活に最も支障をきたす MPS VII の徴候と症状について質問した。
回答は、適切な臨床転帰尺度にマッピングされました (たとえば、歩行困難は 6MWT にマッピングでき、呼吸障害は FVC にマッピングできます)。
参加者が確実に完了することができ、障害のしきい値レベルを満たすことができる、日常生活への影響が最も高いとランク付けされた臨床結果が、その参加者のICRとして選択されました。
ICR 応答は、各参加者の ICR の肯定的な変化 (事前に指定された MID 基準による) に基づいて評価されました。
名目上のカバー範囲が 95% 以上の Agresti-Coul 信頼区間。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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UX003治療24週目の影響力のある臨床問題の合計スコアのベースラインからの変化
時間枠：-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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臨床問題の評価中に被験者/親/介護者によって報告された 3 つの最も影響力のある臨床上の問題は、無作為化および無作為化後の訪問時に、1 (ほとんど問題がない) から 7 (非常に多い) までのリッカート尺度で採点されました。
無作為化後の来院時に、それぞれの臨床的問題が日常生活への影響について再度採点されました。
合計スコアは 3 から 21 の範囲でした。スコアが低いほど、日常生活への影響が少ないことを反映しています。
ベースラインは、UX003による積極的な治療へのクロスオーバーの前またはクロスオーバー日の最後の評価として定義されました。
(プラシーボ効果は治療効果の推定値から差し引かれ、真の治療効果のより保守的な評価が提供されるため、これは有効な評価を提供します。)
ベースラインから UX003 治療 24 週目までの変化を、ベースライン値を含む GEE モデリングによって分析し、UX003 開始後の治療週をカテゴリ変数として分析しました。
参加者内の共分散構造は交換可能であると想定されます。
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-ベースライン（UX003によるアクティブ治療へのクロスオーバーの前またはその日の最後の評価として定義）から24週間のUX003治験薬治療
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Paul Harmatz, MD、UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
- 主任研究者：Raymond Wang, MD、Children's Hospital of Orange County
- 主任研究者：Mislen Bauer, MD、Nicklaus Children's Hospital f/k/a Miami Children's Hospital
- 主任研究者：Chester Whitley, MD、University of Minnesota
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Wang RY, da Silva Franco JF, Lopez-Valdez J, Martins E, Sutton VR, Whitley CB, Zhang L, Cimms T, Marsden D, Jurecka A, Harmatz P. The long-term safety and efficacy of vestronidase alfa, rhGUS enzyme replacement therapy, in subjects with mucopolysaccharidosis VII. Mol Genet Metab. 2020 Mar;129(3):219-227. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.01.003. Epub 2020 Jan 11. Erratum In: Mol Genet Metab. 2020 Sep - Oct;131(1-2):285.
- Tandon PK, Kakkis ED. The multi-domain responder index: a novel analysis tool to capture a broader assessment of clinical benefit in heterogeneous complex rare diseases. Orphanet J Rare Dis. 2021 Apr 19;16(1):183. doi: 10.1186/s13023-021-01805-5.
- Qi Y, McKeever K, Taylor J, Haller C, Song W, Jones SA, Shi J. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling to Optimize the Dose of Vestronidase Alfa, an Enzyme Replacement Therapy for Treatment of Patients with Mucopolysaccharidosis Type VII: Results from Three Trials. Clin Pharmacokinet. 2019 May;58(5):673-683. doi: 10.1007/s40262-018-0721-y. Erratum In: Clin Pharmacokinet. 2018 Dec 4;:
- Harmatz P, Whitley CB, Wang RY, Bauer M, Song W, Haller C, Kakkis E. A novel Blind Start study design to investigate vestronidase alfa for mucopolysaccharidosis VII, an ultra-rare genetic disease. Mol Genet Metab. 2018 Apr;123(4):488-494. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.02.006. Epub 2018 Feb 12.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2014年12月1日
一次修了 (実際)
2016年5月1日
研究の完了 (実際)
2016年5月1日
試験登録日
最初に提出
2014年8月22日
QC基準を満たした最初の提出物
2014年8月28日
最初の投稿 (見積もり)
2014年9月3日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年7月30日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年7月16日
最終確認日
2020年7月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。