- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02230566
Un estudio de fase 3 de la terapia de reemplazo enzimático de betaglucuronidasa humana recombinante (rhGUS) UX003 en pacientes con mucopolisacaridosis tipo 7 (MPS 7)
Un estudio de fase 3 aleatorio, controlado con placebo, ciego, cruzado único para evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia de reemplazo enzimático UX003 rhGUS en pacientes con MPS 7
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Acceso ampliado
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Oakland, California, Estados Unidos, 94609
- Children's Hospital Oakland
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Orange, California, Estados Unidos, 92868
- Children's Hospital of Orange County
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33155
- Miami Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico confirmado de MPS 7 basado en el ensayo de enzima glucuronidasa de leucocitos o fibroblastos o pruebas genéticas.
- Excreción elevada de glicosaminoglicanos urinarios (uGAG) en un mínimo de 3 veces por encima de la media normal para la edad (en la selección).
- Signos clínicos aparentes de enfermedad de almacenamiento lisosomal según lo juzgado por el investigador, que incluyen al menos uno de los siguientes: hígado y bazo agrandados, limitaciones articulares, obstrucción de las vías respiratorias o problemas pulmonares, limitación de la movilidad mientras aún camina.
- De 5 a 35 años, ambos inclusive.
- Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito, o en el caso de sujetos menores de 18 años (o 16 años, dependiendo de la región), dar su consentimiento por escrito (si es necesario) y consentimiento informado por escrito por un representante legalmente autorizado después de la naturaleza del estudio ha sido explicado, y antes de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
- Los sujetos sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos y aceptables mientras participan en el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y estar dispuestas a realizarse pruebas de embarazo adicionales durante el estudio. Las mujeres que no se consideran en edad fértil incluyen aquellas que no han experimentado la menarquia, o que se han sometido a una ligadura de trompas al menos un año antes de la selección, o que se han sometido a una histerectomía total.
- Ingenuo al tratamiento con UX003.
Criterio de exclusión:
- Se sometió con éxito a un trasplante de médula ósea o de células madre o tiene algún grado de quimerismo detectable con las células del donante.
- Cirugía mayor dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio o cirugía mayor planificada durante el estudio que puede no permitir una participación segura en el estudio.
- Presencia o antecedentes de cualquier hipersensibilidad a rhGUS o sus excipientes que, a juicio del investigador, ponga al sujeto en mayor riesgo de efectos adversos.
- Embarazada o amamantando en la selección o planea quedar embarazada (propia o de su pareja) en cualquier momento durante el estudio.
- Uso de cualquier producto en investigación (medicamento o dispositivo o combinación) dentro de los 30 días anteriores a la Selección, o requisito de cualquier agente en investigación antes de completar todas las evaluaciones programadas del estudio.
- Presencia de una afección de tal gravedad y agudeza que, en opinión del Investigador, justifique una intervención quirúrgica inmediata u otro tratamiento o que no permita una participación segura en el estudio.
- Enfermedad o condición concurrente, o anormalidad de laboratorio que, en opinión del Investigador, coloca al sujeto en alto riesgo de cumplimiento deficiente del tratamiento o de no completar el estudio, o que interferiría con la participación en el estudio o introduciría problemas de seguridad adicionales.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo A: 4 mg/kg UX003
4 mg/kg UX003 QOW hasta la semana 46
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UX003 es una formulación de concentrado estéril de rhGUS para infusión intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Grupo B: 8 Semanas Placebo luego 4 mg/kg UX003
Placebo QOW durante las primeras 8 semanas seguido de 4 mg/kg de UX003 QOW hasta la semana 46
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UX003 es una formulación de concentrado estéril de rhGUS para infusión intravenosa
Otros nombres:
Placebo compuesto por el tampón de formulación UX003 (sin rhGUS)
Otros nombres:
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Experimental: Grupo C: 16 Semanas Placebo luego 4 mg/kg UX003
Placebo QOW durante las primeras 16 semanas seguido de 4 mg/kg de UX003 QOW hasta la semana 46
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UX003 es una formulación de concentrado estéril de rhGUS para infusión intravenosa
Otros nombres:
Placebo compuesto por el tampón de formulación UX003 (sin rhGUS)
Otros nombres:
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Experimental: Grupo D: 24 Semanas Placebo luego 4 mg/kg UX003
Placebo QOW durante las primeras 24 semanas seguido de 4 mg/kg de UX003 QOW hasta la semana 46
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UX003 es una formulación de concentrado estéril de rhGUS para infusión intravenosa
Otros nombres:
Placebo compuesto por el tampón de formulación UX003 (sin rhGUS)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Unión Europea (UE) y resto del mundo: cambio porcentual desde el inicio en glucosaminoglucano urinario (uGAG) dermatán sulfato (DS) en la semana de tratamiento UX003 24
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como el promedio de todas las evaluaciones antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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El valor inicial se definió como el promedio de todas las evaluaciones antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003. (Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restó de la estimación del efecto del tratamiento, lo que proporciona una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento). El cambio porcentual desde el inicio en uGAG DS se analizó mediante un modelo de ecuación de estimación generalizada (GEE) basado en los datos observados. El modelo GEE incluyó el valor inicial y la semana de tratamiento UX003 como variable categórica. Se supuso que la estructura de covarianza dentro de los sujetos era intercambiable. En los Estados Unidos (EE. UU.), esto se consideró una medida de resultado secundaria. Según las directrices de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), no se declaró ninguna variable de eficacia principal en los EE. UU. La eficacia se basaría en la totalidad de los datos clínicos por participante. |
Línea de base (definida como el promedio de todas las evaluaciones antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Puntuación del índice de respuesta multidominio (MDRI) en la semana 24 de tratamiento UX003
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Puntuación MDRI, calculada como la puntuación de respuesta total en la semana 24 de tratamiento UX003 en 6 dominios: prueba de caminata de 6 minutos, valor predicho de capacidad vital forzada, flexión de hombros, agudeza visual y prueba de competencia motora de Bruininks-Oseretsky, capacidad motora fina y gruesa .
Para cada dominio, se especificó previamente una diferencia mínimamente importante (MID).
Los cambios desde antes del tratamiento (línea de base) hasta 24 semanas después del tratamiento en cada variable de dominio se calificaron frente a MID preespecificados.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
Una mejora o disminución ≥ MID se calificó como +1 o -1, respectivamente, y un cambio <MID se calificó como 0. La integración del beneficio se produjo sumando las respuestas (-1, +1, 0) en los 6 variables de dominio para derivar la puntuación MDRI, con un rango de -6 (mayor disminución posible) a +6 (mayor mejora posible).
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Cambio desde el inicio en la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) en la semana de tratamiento UX003 24
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Se midió la distancia total recorrida (en metros) en un período de 6 minutos.
El valor inicial se definió como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
Un cambio positivo desde la línea de base indica una mejora.
El cambio desde la línea de base en 6MWT fue analizado por modelado GEE basado en datos observados.
El modelo GEE incluyó a todos los participantes a los que no les faltaba el valor inicial y al menos un valor posterior al inicio durante las 24 semanas de tratamiento con UX003.
El modelo incluyó el valor inicial y la semana de tratamiento UX003 como variable categórica.
Se supuso que la estructura de covarianza dentro de los participantes era intercambiable.
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Cambio desde el inicio en las pruebas de función pulmonar: porcentaje de capacidad vital forzada prevista (FVC%Pred) en la semana 24 de tratamiento con UX003
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Se administró espirometría a los participantes que no requerían soporte ventilatorio invasivo o tenían una traqueotomía y se midió el porcentaje de la FVC predicha.
Los valores porcentuales predichos se calcularon después de la prueba utilizando datos normativos publicados.
El valor inicial se definió como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
No se realizó ningún análisis GEE para FVC debido a la limitación del tamaño de la muestra.
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Cambio desde el inicio en las pruebas de función pulmonar: ventilación ventilatoria máxima (MVV) en la semana 24 de tratamiento con UX003
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Se administró espirometría a los participantes que no requerían soporte ventilatorio invasivo o tenían una traqueostomía para medir la MVV.
Los valores porcentuales predichos se calcularon después de la prueba utilizando datos normativos publicados.
El valor inicial se definió como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Cambio desde el inicio en el rango de movimiento máximo de flexión y extensión del hombro en la semana 24 de tratamiento con UX003
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Se utilizó goniometría para medir (en grados) el rango de movimiento pasivo máximo del hombro tanto en flexión como en extensión.
El valor inicial se definió como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
El cambio desde el inicio en la flexión del hombro izquierdo se analizó mediante el modelado GEE basado en los datos observados.
El modelo GEE incluyó a todos los participantes a los que no les faltaba el valor inicial y al menos un valor posterior al inicio durante las 24 semanas de tratamiento con UX003.
El modelo incluyó el valor inicial y la semana de tratamiento UX003 como variable categórica.
Se supuso que la estructura de covarianza dentro de los participantes era intercambiable.
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Cambio desde el inicio en la agudeza visual no corregida en la semana 24 de tratamiento con UX003
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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La agudeza visual se midió (corregida y no corregida) utilizando una tabla optométrica estándar y se registró para cada ojo de forma independiente.
El valor inicial se definió como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003.
Se evaluó el cambio en el número de líneas desde el inicio del pretratamiento hasta las 24 semanas de tratamiento.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
Un cambio positivo desde la línea de base indica una mejora.
El cambio desde el inicio en la agudeza visual no corregida se analizó mediante el modelado GEE basado en los datos observados.
El modelo GEE incluyó a todos los participantes a los que no les faltaba el valor inicial y al menos un valor posterior al inicio durante las 24 semanas de tratamiento con UX003.
El modelo incluyó el valor inicial y la semana de tratamiento UX003 como variable categórica.
Se supuso que la estructura de covarianza dentro de los participantes era intercambiable.
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Cambio desde el inicio en las puntuaciones de la prueba de competencia motora (BOT-2) de Bruininks-Oseretsky en la semana 24 de tratamiento UX003
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Se administró BOT-2 para evaluar los cambios relacionados con el tratamiento en 4 dominios que evalúan la función motora fina y gruesa: equilibrio (puntuación de 0 a 37), precisión motora fina (puntuación de 0 a 41), destreza manual (puntuación de 0 a 45) y velocidad de carrera/agilidad (puntuación de 0 a 52).
Las puntuaciones más altas indican una mayor competencia motora; un cambio positivo desde la línea de base indica una mejora.
El valor inicial se definió como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
El cambio desde la línea de base en BOT-2 se analizó mediante el modelado GEE basado en los datos observados.
El modelo GEE incluyó el valor inicial y la semana de tratamiento UX003 como variable categórica.
Se supuso que la estructura de covarianza dentro de los participantes era intercambiable.
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Cambio desde el inicio en la escala de fatiga multidimensional de calidad de vida pediátrica (PedsQL) en la semana 24 de tratamiento con UX003
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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La escala PedsQL de 18 ítems se compone de 3 dimensiones: fatiga general (6 ítems), fatiga de sueño/descanso (6 ítems) y fatiga cognitiva (6 ítems).
Cada elemento tiene una escala de respuesta tipo Likert de 5 puntos que se puntúa de forma inversa y se transforma en una escala de 0 a 100 donde las puntuaciones más altas indican menos fatiga.
El valor inicial se definió como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
El cambio desde el inicio en la puntuación de fatiga total de PedsQL se analizó mediante el modelado GEE en función de los datos observados.
El modelo GEE incluyó a todos los participantes a los que no les faltaba el valor inicial y ≥1 después del valor inicial durante las 24 semanas de tratamiento con UX003.
El modelo incluyó el valor inicial y la semana de tratamiento UX003 como variable categórica.
Se supuso que la estructura de covarianza dentro de los participantes era intercambiable.
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Porcentaje de respondedores de respuesta clínica individual (ICR) en la semana 24 de tratamiento con UX003
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Porcentaje de participantes que respondieron a la ICR según los criterios MID en la semana 24.
En la visita de aleatorización, el médico preguntó al participante o al padre/cuidador acerca de los signos y síntomas de la MPS VII que más interferían con la vida diaria del participante.
Las respuestas se asignaron a una medida de resultado clínica apropiada (p. ej., la dificultad para caminar podría asignarse a la 6MWT; los problemas respiratorios a la FVC).
El resultado clínico clasificado con el impacto más alto en la vida diaria que el participante pudo completar de manera confiable y alcanzó un nivel de umbral de deterioro se seleccionó como el ICR para ese participante.
La respuesta de ICR se evaluó en función de un cambio positivo (de acuerdo con los criterios MID preespecificados) de la ICR de cada participante.
Intervalo de confianza de Agresti-Coull con cobertura nominal ≥ 95%.
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Cambio desde el inicio en la puntuación total del problema clínico impactante en la semana de tratamiento UX003 24
Periodo de tiempo: Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Los 3 problemas clínicos más impactantes informados por el sujeto/padre/cuidador durante la Evaluación de problemas clínicos se calificaron en una escala de Likert de 1 (muy poco problema) a 7 (una cantidad extrema) en las visitas de aleatorización y posteriores a la aleatorización.
En las visitas posteriores a la aleatorización, cada problema clínico se calificó nuevamente por su impacto en las actividades diarias.
Las puntuaciones totales variaron de 3 a 21; las puntuaciones más bajas reflejan un menor impacto en la vida diaria.
El valor inicial se definió como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003.
(Esto proporciona una evaluación válida, ya que el efecto placebo se restaría de la estimación del efecto del tratamiento proporcionando una evaluación más conservadora del verdadero efecto del tratamiento).
El cambio desde el inicio hasta la semana 24 de tratamiento con UX003 se analizó mediante el modelo GEE, incluido el valor inicial y la semana de tratamiento posterior al inicio del UX003 como una variable categórica.
Se supone que la estructura de covarianza dentro de los participantes es intercambiable.
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Línea de base (definida como la última evaluación antes o en la fecha del cruce al tratamiento activo con UX003) a 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio UX003
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Paul Harmatz, MD, UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
- Investigador principal: Raymond Wang, MD, Children's Hospital of Orange County
- Investigador principal: Mislen Bauer, MD, Nicklaus Children's Hospital f/k/a Miami Children's Hospital
- Investigador principal: Chester Whitley, MD, University of Minnesota
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Wang RY, da Silva Franco JF, Lopez-Valdez J, Martins E, Sutton VR, Whitley CB, Zhang L, Cimms T, Marsden D, Jurecka A, Harmatz P. The long-term safety and efficacy of vestronidase alfa, rhGUS enzyme replacement therapy, in subjects with mucopolysaccharidosis VII. Mol Genet Metab. 2020 Mar;129(3):219-227. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.01.003. Epub 2020 Jan 11. Erratum In: Mol Genet Metab. 2020 Sep - Oct;131(1-2):285.
- Tandon PK, Kakkis ED. The multi-domain responder index: a novel analysis tool to capture a broader assessment of clinical benefit in heterogeneous complex rare diseases. Orphanet J Rare Dis. 2021 Apr 19;16(1):183. doi: 10.1186/s13023-021-01805-5.
- Qi Y, McKeever K, Taylor J, Haller C, Song W, Jones SA, Shi J. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling to Optimize the Dose of Vestronidase Alfa, an Enzyme Replacement Therapy for Treatment of Patients with Mucopolysaccharidosis Type VII: Results from Three Trials. Clin Pharmacokinet. 2019 May;58(5):673-683. doi: 10.1007/s40262-018-0721-y. Erratum In: Clin Pharmacokinet. 2018 Dec 4;:
- Harmatz P, Whitley CB, Wang RY, Bauer M, Song W, Haller C, Kakkis E. A novel Blind Start study design to investigate vestronidase alfa for mucopolysaccharidosis VII, an ultra-rare genetic disease. Mol Genet Metab. 2018 Apr;123(4):488-494. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.02.006. Epub 2018 Feb 12.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- UX003-CL301
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