Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фаза 3 исследования ферментной заместительной терапии рекомбинантной человеческой бетаглюкуронидазой (rhGUS) UX003 у пациентов с мукополисахаридозом 7 типа (MPS 7)

16 июля 2020 г. обновлено: Ultragenyx Pharmaceutical Inc

Рандомизированное, плацебо-контролируемое, слепое, однократное перекрестное исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности заместительной ферментной терапии UX003 rhGUS у пациентов с МПС 7

В исследовании фазы 3 для оценки безопасности и эффективности UX003 будет использоваться новый рандомизированный, плацебо-контролируемый, единый перекрестный дизайн, называемый слепым стартом. «Слепой старт» — это новый дизайн, согласно которому участники будут случайным образом разделены на 1 из 4 групп, каждая из которых представляет различную последовательность лечения, и перейдут к UX003 в разные заранее определенные моменты времени вслепую. Все группы будут получать минимум 24 недели лечения UX003 в дозе 4 мг/кг каждые две недели (QOW).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

12

Фаза

  • Фаза 3

Расширенный доступ

Доступный вне клинических испытаний. См. запись расширенного доступа.

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Oakland, California, Соединенные Штаты, 94609
        • Children's Hospital Oakland
      • Orange, California, Соединенные Штаты, 92868
        • Children's Hospital of Orange County
    • Florida
      • Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33155
        • Miami Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
        • University of Minnesota

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 5 лет до 35 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Подтвержденный диагноз MPS 7 на основании анализа фермента глюкуронидазы лейкоцитов или фибробластов или генетического тестирования.
  • Повышенная экскреция гликозаминогликанов с мочой (uGAG) как минимум в 3 раза превышает среднюю норму для возраста (при скрининге).
  • Очевидные клинические признаки лизосомной болезни накопления по оценке исследователя, в том числе, по крайней мере, один из следующих признаков: увеличение печени и селезенки, ограничения в работе суставов, обструкция дыхательных путей или проблемы с легкими, ограничение подвижности при ходьбе.
  • Возраст от 5 до 35 лет включительно.
  • Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие или, в случае лиц моложе 18 лет (или 16 лет, в зависимости от региона), предоставить письменное согласие (если требуется) и письменное информированное согласие законно уполномоченного представителя после характера исследования было объяснено, и до любых процедур, связанных с исследованием.
  • Сексуально активные субъекты должны быть готовы использовать приемлемые высокоэффективные методы контрацепции во время участия в исследовании и в течение 30 дней после последней дозы.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и быть готовы пройти дополнительные тесты на беременность во время исследования. Женщины, которые считаются неспособными к деторождению, включают тех, у кого не было менархе, или у которых была перевязка маточных труб по крайней мере за год до скрининга, или у которых была тотальная гистерэктомия.
  • Наивное лечение с помощью UX003.

Критерий исключения:

  • Перенес успешную трансплантацию костного мозга или стволовых клеток или имеет какую-либо степень обнаруживаемой химерности с донорскими клетками.
  • Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев до включения в исследование или запланированное серьезное хирургическое вмешательство во время исследования, которое может помешать безопасному участию в исследовании.
  • Наличие или история любой гиперчувствительности к rhGUS или его вспомогательным веществам, которая, по мнению исследователя, подвергает субъекта повышенному риску побочных эффектов.
  • Беременны или кормите грудью во время скрининга или планируете забеременеть (сама или партнер) в любое время во время исследования.
  • Использование любого исследуемого продукта (препарата, устройства или комбинации) в течение 30 дней до скрининга или потребность в любом исследуемом агенте до завершения всех запланированных оценок исследования.
  • Наличие состояния такой тяжести и остроты, которое, по мнению исследователя, требует немедленного хирургического вмешательства или другого лечения или может не позволить безопасное участие в исследовании.
  • Сопутствующее заболевание или состояние, или отклонения в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, подвергают субъекта высокому риску несоблюдения режима лечения или невыполнения исследования, или могут помешать участию в исследовании или создать дополнительные проблемы безопасности.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Назначение кроссовера
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Группа А: 4 мг/кг UX003
4 мг/кг UX003 QOW до 46-й недели
Лекарство: UX003
UX003 представляет собой стерильный концентрат rhGUS для внутривенной инфузии.
Другие имена:
  • рекомбинантная бета-глюкуронидаза человека
  • rhGUS
  • рч-β-глюкуронидаза
Экспериментальный: Группа B: 8 недель плацебо, затем 4 мг/кг UX003.
Плацебо QOW в течение первых 8 недель, затем 4 мг/кг UX003 QOW до 46-й недели
Лекарство: UX003
UX003 представляет собой стерильный концентрат rhGUS для внутривенной инфузии.
Другие имена:
  • рекомбинантная бета-глюкуронидаза человека
  • rhGUS
  • рч-β-глюкуронидаза
Другой: Плацебо
Плацебо, состоящее из буфера состава UX003 (без rhGUS)
Другие имена:
  • Референтная терапия
Экспериментальный: Группа C: 16 недель плацебо, затем 4 мг/кг UX003.
Плацебо QOW в течение первых 16 недель, затем 4 мг/кг UX003 QOW в течение недели 46.
Лекарство: UX003
UX003 представляет собой стерильный концентрат rhGUS для внутривенной инфузии.
Другие имена:
  • рекомбинантная бета-глюкуронидаза человека
  • rhGUS
  • рч-β-глюкуронидаза
Другой: Плацебо
Плацебо, состоящее из буфера состава UX003 (без rhGUS)
Другие имена:
  • Референтная терапия
Экспериментальный: Группа D: 24 недели плацебо, затем 4 мг/кг UX003.
Плацебо QOW в течение первых 24 недель, затем UX003 в дозе 4 мг/кг QOW до 46-й недели
Лекарство: UX003
UX003 представляет собой стерильный концентрат rhGUS для внутривенной инфузии.
Другие имена:
  • рекомбинантная бета-глюкуронидаза человека
  • rhGUS
  • рч-β-глюкуронидаза
Другой: Плацебо
Плацебо, состоящее из буфера состава UX003 (без rhGUS)
Другие имена:
  • Референтная терапия

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Европейский союз (ЕС) и остальные страны мира: процентное изменение по сравнению с исходным уровнем содержания гликозаминогликанов (uGAG) в моче (uGAG) дерматансульфата (DS) на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как среднее значение всех оценок до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003

Исходный уровень определяли как среднее значение всех оценок до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. (Это дает достоверную оценку, так как эффект плацебо был вычтен из оценки эффекта лечения, обеспечивая более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Процентное изменение uGAG DS по сравнению с исходным уровнем было проанализировано с помощью моделирования обобщенного оценочного уравнения (GEE) на основе наблюдаемых данных. Модель GEE включала базовое значение и неделю лечения UX003 в качестве категориальной переменной. Ковариационная структура внутри испытуемых предполагалась обменной.

В Соединенных Штатах (США) это считалось вторичным критерием исхода. В соответствии с руководством Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США не была объявлена ​​первичная переменная эффективности. Эффективность должна была основываться на совокупности клинических данных на каждого участника.
Исходный уровень (определяемый как среднее значение всех оценок до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка многодоменного индекса ответа (MDRI) на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Оценка MDRI, рассчитанная как общая оценка ответа на 24-й неделе лечения UX003 по 6 доменам: тест 6-минутной ходьбы, прогнозируемое значение форсированной жизненной емкости легких, сгибание плеча, острота зрения и тест Брюнинкса-Осерецкого на двигательные навыки, мелкая моторика и общая моторика. . Для каждого домена предварительно задавалось минимально важное отличие (MID). Изменения по сравнению с периодом до лечения (базовый уровень) и через 24 недели после лечения в каждой переменной домена оценивали по заранее заданным значениям MID. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Улучшение или снижение ≥ MID оценивали либо как +1, либо -1 соответственно, а изменение <MID оценивали как 0. Интеграция пользы происходила путем суммирования ответов (-1, +1, 0) по всем 6 параметрам. доменные переменные для получения оценки MDRI в диапазоне от -6 (максимально возможное снижение) до +6 (максимально возможное улучшение).
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Изменение по сравнению с исходным уровнем в тесте 6-минутной ходьбы (6MWT) на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Измерялось общее пройденное расстояние (в метрах) за 6-минутный период. Исходный уровень определяли как последнюю оценку до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение. Изменение 6MWT по сравнению с исходным уровнем было проанализировано с помощью моделирования GEE на основе наблюдаемых данных. Модель GEE включала всех участников, у которых в течение 24 недель лечения UX003 не было пропущенного исходного уровня и по крайней мере одно значение после исходного уровня. Модель включала исходное значение и неделю лечения UX003 в качестве категориальной переменной. Ковариационная структура внутри участников предполагалась взаимозаменяемой.
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Изменение по сравнению с исходным уровнем в тестировании функции легких: процент прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (FVC%Pred) на UX003, неделя лечения 24
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Участникам, которым не требовалась инвазивная вентиляция легких или которым была наложена трахеостомия, была проведена спирометрия, и был измерен процент прогнозируемой ФЖЕЛ. Прогнозируемые значения в процентах были рассчитаны после тестирования с использованием опубликованных нормативных данных. Исходный уровень определяли как последнюю оценку до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Анализ GEE для ФЖЕЛ не проводился из-за ограничения размера выборки.
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Изменение показателей легочной функции по сравнению с исходным уровнем: максимальная вентиляционная вентиляция (MVV) на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Спирометрию проводили участникам, которым не требовалась инвазивная вентиляция легких или трахеостомия для измерения MVV. Прогнозируемые значения в процентах были рассчитаны после тестирования с использованием опубликованных нормативных данных. Исходный уровень определяли как последнюю оценку до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.)
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Изменение максимального диапазона движений сгибания и разгибания плеча по сравнению с исходным уровнем при лечении UX003, неделя 24
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Гониометрия использовалась для измерения (в градусах) максимального пассивного диапазона движений плеча как при сгибании, так и при разгибании. Исходный уровень определяли как последнюю оценку до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Изменение по сравнению с исходным уровнем сгибания плеча влево было проанализировано с помощью моделирования GEE на основе наблюдаемых данных. Модель GEE включала всех участников, у которых в течение 24 недель лечения UX003 не было пропущенного исходного уровня и по крайней мере одно значение после исходного уровня. Модель включала исходное значение и неделю лечения UX003 в качестве категориальной переменной. Ковариационная структура внутри участников предполагалась взаимозаменяемой.
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Изменение остроты зрения без коррекции по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Остроту зрения измеряли (с коррекцией и без коррекции) с помощью стандартной глазковой таблицы и записывали для каждого глаза независимо. Исходный уровень определяли как последнюю оценку до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. Оценивали изменение количества линий от исходного уровня до лечения до 24 недель лечения. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение. Изменение остроты зрения без коррекции по сравнению с исходным уровнем было проанализировано с помощью моделирования GEE на основе наблюдаемых данных. Модель GEE включала всех участников, у которых в течение 24 недель лечения UX003 не было пропущенного исходного уровня и по крайней мере одно значение после исходного уровня. Модель включала исходное значение и неделю лечения UX003 в качестве категориальной переменной. Ковариационная структура внутри участников предполагалась взаимозаменяемой.
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Изменение по сравнению с исходным уровнем показателей теста двигательных навыков Брюнинкса-Осерецкого (BOT-2) на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
BOT-2 вводили для оценки связанных с лечением изменений в 4 областях, оценивающих как мелкую, так и крупную моторику: баланс (от 0 до 37 баллов), точность мелкой моторики (от 0 до 41 баллов), ловкость рук (от 0 до 45 баллов) и скорость бега/ловкость (оценка от 0 до 52). Более высокие баллы указывают на более развитую моторику; положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение. Исходный уровень определяли как последнюю оценку до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Изменение по сравнению с исходным уровнем в BOT-2 было проанализировано с помощью моделирования GEE на основе наблюдаемых данных. Модель GEE включала исходное значение и неделю лечения UX003 в качестве категориальной переменной. Ковариационная структура внутри участников предполагалась взаимозаменяемой.
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Изменение многомерной шкалы усталости у детей по сравнению с исходным уровнем качества жизни (PedsQL) на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Шкала PedsQL из 18 пунктов состоит из 3 параметров: общая усталость (6 пунктов), усталость во время сна/отдыха (6 пунктов) и когнитивная усталость (6 пунктов). Каждый пункт имеет 5-балльную шкалу ответов Лайкерта, которая оценивается в обратном порядке и преобразуется в шкалу от 0 до 100, где более высокие баллы указывают на меньшую утомляемость. Исходный уровень определяли как последнюю оценку до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Изменение общей оценки усталости PedsQL по сравнению с исходным уровнем было проанализировано с помощью моделирования GEE на основе наблюдаемых данных. Модель GEE включала всех участников, у которых в течение 24 недель лечения UX003 не было отсутствующих значений исходного уровня и ≥1 значения после исходного уровня. Модель включала исходное значение и неделю лечения UX003 в качестве категориальной переменной. Ковариационная структура внутри участников предполагалась взаимозаменяемой.
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Процент респондентов с индивидуальным клиническим ответом (ICR) на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Процент участников, ответивших на ICR на основе критериев MID на 24-й неделе. Во время визита для рандомизации врач опросил участника или родителя/опекуна о признаках и симптомах МПС VII, которые больше всего мешали повседневной жизни участника. Ответы были сопоставлены с соответствующей мерой клинического результата (например, затруднения при ходьбе можно было сопоставить с 6MWT, проблемы с дыханием с FVC). В качестве ICR для этого участника был выбран клинический исход с наибольшим влиянием на повседневную жизнь, который мог быть достоверно достигнут участником и достиг порогового уровня ухудшения. Ответ ICR оценивали на основе положительного изменения (в соответствии с заранее заданными критериями MID) ICR каждого участника. Доверительный интервал Агрести-Коулла с номинальным охватом ≥ 95%.
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
Изменение общего балла значимой клинической проблемы по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе лечения UX003
Временное ограничение: Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003
3 наиболее существенные клинические проблемы, о которых сообщил субъект/родитель/опекун во время оценки клинической проблемы, оценивались по шкале Лайкерта от 1 (очень небольшая проблема) до 7 (чрезвычайно большая) при рандомизации и визитах после рандомизации. Во время визитов после рандомизации каждая клиническая проблема снова оценивалась по степени влияния на повседневную деятельность. Сумма баллов варьировалась от 3 до 21; более низкие баллы отражают меньшее влияние на повседневную жизнь. Исходный уровень определяли как последнюю оценку до или на дату перехода к активному лечению с помощью UX003. (Это обеспечивает достоверную оценку, поскольку эффект плацебо будет вычтен из оценки эффекта лечения, что обеспечит более консервативную оценку истинного эффекта лечения.) Изменение от исходного уровня до 24-й недели лечения UX003 анализировали с помощью моделирования GEE, включая исходное значение и неделю начала лечения после UX003 в качестве категориальной переменной. Ковариационная структура внутри участников предполагается взаимозаменяемой.
Исходный уровень (определяемый как последняя оценка до или на дату перехода к активному лечению UX003) до 24 недель лечения исследуемым препаратом UX003

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Ultragenyx Pharmaceutical Inc

Следователи

  • Главный следователь: Paul Harmatz, MD, UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
  • Главный следователь: Raymond Wang, MD, Children's Hospital of Orange County
  • Главный следователь: Mislen Bauer, MD, Nicklaus Children's Hospital f/k/a Miami Children's Hospital
  • Главный следователь: Chester Whitley, MD, University of Minnesota

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 декабря 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 мая 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 мая 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 августа 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 августа 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

3 сентября 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

30 июля 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

16 июля 2020 г.

Последняя проверка

1 июля 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • UX003-CL301

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться