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Um estudo de fase 3 da terapia de reposição enzimática betaglucuronidase humana recombinante UX003 (rhGUS) em pacientes com mucopolissacaridose tipo 7 (MPS 7)

16 de julho de 2020 atualizado por: Ultragenyx Pharmaceutical Inc

Um estudo de fase 3 randomizado, controlado por placebo, de início cego e cruzado único para avaliar a eficácia e a segurança da terapia de reposição enzimática rhGUS UX003 em pacientes com MPS 7

O estudo de Fase 3 usará um novo design de crossover único, randomizado, intra-sujeito controlado por placebo, conhecido como Blind Start, para avaliar a segurança e a eficácia do UX003. O Blind Start é um novo projeto em que os participantes serão randomizados para 1 de 4 grupos, cada um representando uma sequência de tratamento diferente, e passarão para UX003 em diferentes pontos de tempo predefinidos de maneira cega. Todos os grupos receberão um mínimo de 24 semanas de tratamento com 4 mg/kg de UX003 a cada duas semanas (QOW).

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

12

Estágio

  • Fase 3

Acesso expandido

Disponível fora do ensaio clínico. Consulte registro de acesso expandido.

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

    • California
      • Oakland, California, Estados Unidos, 94609
        • Children's Hospital Oakland
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Children's Hospital of Orange County
    • Florida
      • Miami, Florida, Estados Unidos, 33155
        • Miami Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • University of Minnesota

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

5 anos a 35 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnóstico confirmado de MPS 7 com base no ensaio da enzima glucuronidase de leucócitos ou fibroblastos ou teste genético.
  • Excreção aumentada de glicosaminoglicanos urinários (uGAG) em um mínimo de 3 vezes acima da média normal para a idade (na triagem).
  • Sinais clínicos aparentes de doença de armazenamento lisossômico, conforme julgado pelo investigador, incluindo pelo menos um dos seguintes: fígado e baço aumentados, limitações articulares, obstrução das vias aéreas ou problemas pulmonares, limitação da mobilidade enquanto ainda ambulatorial.
  • Dos 5 aos 35 anos, inclusive.
  • Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito ou, no caso de participantes com menos de 18 anos (ou 16 anos, dependendo da região), fornecer consentimento por escrito (se necessário) e consentimento informado por escrito por um representante legalmente autorizado após a natureza do estudo foi explicado e antes de quaisquer procedimentos relacionados à pesquisa.
  • Indivíduos sexualmente ativos devem estar dispostos a usar métodos de contracepção altamente eficazes enquanto participam do estudo e por 30 dias após a última dose.
  • Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e estar dispostas a fazer testes de gravidez adicionais durante o estudo. Mulheres consideradas sem potencial para engravidar incluem aquelas que não tiveram menarca, ou tiveram laqueadura tubária pelo menos um ano antes da triagem, ou que tiveram histerectomia total.
  • Naive ao tratamento com UX003.

Critério de exclusão:

  • Foi submetido a um transplante bem-sucedido de medula óssea ou células-tronco ou tem qualquer grau de quimera detectável com células doadoras.
  • Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses antes da entrada no estudo ou cirurgia de grande porte planejada durante o estudo que pode não permitir uma participação segura no estudo.
  • Presença ou histórico de qualquer hipersensibilidade ao rhGUS ou seus excipientes que, na opinião do investigador, coloque o sujeito em risco aumentado de efeitos adversos.
  • Grávida ou amamentando na triagem ou planejando engravidar (própria ou parceira) a qualquer momento durante o estudo.
  • Uso de qualquer produto experimental (medicamento ou dispositivo ou combinação) dentro de 30 dias antes da triagem, ou exigência de qualquer agente experimental antes da conclusão de todas as avaliações de estudo agendadas.
  • Presença de uma condição de tal gravidade e acuidade que, na opinião do investigador, justifica intervenção cirúrgica imediata ou outro tratamento ou pode não permitir a participação segura no estudo.
  • Doença ou condição concomitante, ou anormalidade laboratorial que, na visão do investigador, coloca o sujeito em alto risco de má adesão ao tratamento ou de não concluir o estudo, ou que interferiria na participação no estudo ou introduziria preocupações adicionais de segurança.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Grupo A: 4 mg/kg UX003
4 mg/kg UX003 QOW até a Semana 46
UX003 é uma formulação concentrada estéril de rhGUS para infusão intravenosa
Outros nomes:
  • beta-glucuronidase humana recombinante
  • rhGUS
  • rh-β-glucuronidase
Experimental: Grupo B: Placebo de 8 semanas e depois 4 mg/kg UX003
Placebo QOW nas primeiras 8 semanas seguido por 4 mg/kg UX003 QOW até a semana 46
UX003 é uma formulação concentrada estéril de rhGUS para infusão intravenosa
Outros nomes:
  • beta-glucuronidase humana recombinante
  • rhGUS
  • rh-β-glucuronidase
Placebo consistindo no tampão de formulação UX003 (sem rhGUS)
Outros nomes:
  • Terapia de referência
Experimental: Grupo C: Placebo de 16 semanas e depois 4 mg/kg UX003
Placebo QOW nas primeiras 16 semanas seguido por 4 mg/kg UX003 QOW até a Semana 46
UX003 é uma formulação concentrada estéril de rhGUS para infusão intravenosa
Outros nomes:
  • beta-glucuronidase humana recombinante
  • rhGUS
  • rh-β-glucuronidase
Placebo consistindo no tampão de formulação UX003 (sem rhGUS)
Outros nomes:
  • Terapia de referência
Experimental: Grupo D: Placebo de 24 semanas e depois 4 mg/kg UX003
Placebo QOW nas primeiras 24 semanas seguido por 4 mg/kg UX003 QOW até a semana 46
UX003 é uma formulação concentrada estéril de rhGUS para infusão intravenosa
Outros nomes:
  • beta-glucuronidase humana recombinante
  • rhGUS
  • rh-β-glucuronidase
Placebo consistindo no tampão de formulação UX003 (sem rhGUS)
Outros nomes:
  • Terapia de referência

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
União Européia (UE) e Resto do Mundo: Alteração percentual da linha de base no Glicosaminoglicano urinário (uGAG) Sulfato de Dermatan (DS) na Semana de Tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a média de todas as avaliações antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003

A linha de base foi definida como a média de todas as avaliações antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo foi subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) A variação percentual da linha de base em uGAG DS foi analisada por modelagem de equação de estimativa generalizada (GEE) com base nos dados observados. O modelo GEE incluído incluiu o valor da linha de base e a semana de tratamento UX003 como uma variável categórica. A estrutura de covariância dentro dos assuntos foi assumida como permutável.

Nos Estados Unidos (EUA), isso foi considerado uma medida de resultado secundário. De acordo com a orientação da Food and Drug Administration (FDA), nenhuma variável de eficácia primária foi declarada nos EUA. A eficácia deveria ser baseada na totalidade dos dados clínicos por participante.

Linha de base (definida como a média de todas as avaliações antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Pontuação do índice de resposta multidomínio (MDRI) na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Pontuação de MDRI, calculada como a pontuação de resposta total na Semana de Tratamento UX003 24 em 6 domínios: Teste de Caminhada de 6 Minutos, valor previsto de capacidade vital forçada, flexão de ombro, acuidade visual e Teste Bruininks-Oseretsky de Proficiência Motora capacidade motora fina e grossa . Para cada domínio, uma diferença minimamente importante (MID) foi pré-especificada. Alterações de antes do tratamento (linha de base) até 24 semanas após o tratamento em cada variável de domínio foram pontuadas contra MIDs pré-especificados. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) Uma melhora ou declínio ≥ MID foi pontuado como +1 ou -1, respectivamente, e uma mudança <MID foi pontuada como 0. A integração do benefício ocorreu somando as respostas (-1, +1, 0) em todos os 6 variáveis ​​de domínio para derivar a pontuação MDRI, com uma faixa de -6 (maior declínio possível) a +6 (maior melhoria possível).
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Mudança da linha de base no teste de caminhada de 6 minutos (6MWT) na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Foi medida a distância total percorrida (em metros) em um período de 6 minutos. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) Uma mudança positiva da linha de base indica melhoria. A alteração da linha de base no 6MWT foi analisada por modelagem GEE com base nos dados observados. O modelo GEE incluiu todos os participantes que tiveram linha de base não omissa e pelo menos um valor pós-linha de base durante as 24 semanas de tratamento com UX003. O modelo incluiu o valor da linha de base e a semana de tratamento UX003 como uma variável categórica. A estrutura de covariância entre os participantes foi assumida como intercambiável.
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Alteração da linha de base no teste de função pulmonar: porcentagem da capacidade vital forçada prevista (FVC%Pred) na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
A espirometria foi administrada a participantes que não precisaram de suporte ventilatório invasivo ou tiveram uma traqueostomia e mediu a porcentagem de CVF prevista. Os valores percentuais previstos foram calculados após o teste usando dados normativos publicados. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) Nenhuma análise GEE foi realizada para CVF devido à limitação do tamanho da amostra.
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Alteração da linha de base no teste de função pulmonar: ventilação ventilatória máxima (MVV) na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
A espirometria foi administrada a participantes que não necessitaram de suporte ventilatório invasivo ou tiveram uma traqueostomia para medir a VVM. Os valores percentuais previstos foram calculados após o teste usando dados normativos publicados. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.)
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Alteração da linha de base na amplitude máxima de movimento de flexão e extensão do ombro na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
A goniometria foi usada para medir (em graus) a amplitude de movimento passiva máxima do ombro em flexão e extensão. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) A mudança da linha de base na flexão esquerda do ombro foi analisada por modelagem GEE com base nos dados observados. O modelo GEE incluiu todos os participantes que tiveram linha de base não omissa e pelo menos um valor pós-linha de base durante as 24 semanas de tratamento com UX003. O modelo incluiu o valor da linha de base e a semana de tratamento UX003 como uma variável categórica. A estrutura de covariância entre os participantes foi assumida como intercambiável.
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Alteração da linha de base na acuidade visual não corrigida na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
A acuidade visual foi medida (corrigida e não corrigida) usando uma tabela oftalmológica padrão e registrada para cada olho independentemente. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. A mudança no número de linhas desde a linha de base pré-tratamento até 24 semanas de tratamento foi avaliada. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) Uma mudança positiva da linha de base indica melhora. A alteração da linha de base na acuidade visual não corrigida foi analisada por modelagem GEE com base nos dados observados. O modelo GEE incluiu todos os participantes que tiveram linha de base não omissa e pelo menos um valor pós-linha de base durante as 24 semanas de tratamento com UX003. O modelo incluiu o valor da linha de base e a semana de tratamento UX003 como uma variável categórica. A estrutura de covariância entre os participantes foi assumida como intercambiável.
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Alteração da linha de base nas pontuações do teste Bruininks-Oseretsky de proficiência motora (BOT-2) na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
O BOT-2 foi administrado para avaliar as mudanças relacionadas ao tratamento em 4 domínios que avaliam a função motora fina e grossa: equilíbrio (pontuação de 0 a 37), precisão motora fina (pontuação de 0 a 41), destreza manual (pontuação de 0 a 45) e velocidade/agilidade de corrida (pontuação de 0 a 52). Pontuações mais altas indicam maior proficiência motora; uma mudança positiva da linha de base indica melhora. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) A mudança da linha de base no BOT-2 foi analisada por modelagem GEE com base nos dados observados. O modelo GEE incluiu o valor da linha de base e a semana de tratamento UX003 como uma variável categórica. A estrutura de covariância entre os participantes foi assumida como intercambiável.
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Mudança da linha de base na escala de fadiga multidimensional de qualidade de vida pediátrica (PedsQL) na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
A escala PedsQL de 18 itens é composta por 3 dimensões: fadiga geral (6 itens), fadiga do sono/repouso (6 itens) e fadiga cognitiva (6 itens). Cada item tem uma escala de resposta Likert de 5 pontos que é pontuada inversamente e transformada em uma escala de 0 a 100 com pontuações mais altas indicando menos fadiga. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) A alteração da linha de base no escore total de fadiga do PedsQL foi analisada por modelagem GEE com base nos dados observados. O modelo GEE incluiu todos os participantes que tiveram linha de base não omissa e ≥1 valor pós-linha de base durante as 24 semanas de tratamento com UX003. O modelo incluiu o valor da linha de base e a semana de tratamento UX003 como uma variável categórica. A estrutura de covariância entre os participantes foi assumida como intercambiável.
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Porcentagem de respondedores de resposta clínica individual (ICR) na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Porcentagem de participantes que responderam ICR com base nos critérios MID na semana 24. Na visita de randomização, o médico questionou o participante ou pai/responsável sobre os sinais e sintomas da MPS VII que mais interferiam na vida diária do participante. As respostas foram mapeadas para uma medida de resultado clínico apropriado (por exemplo, dificuldade para caminhar pode ser mapeada para o 6MWT; problemas respiratórios para CVF). O resultado clínico classificado com o maior impacto na vida diária que poderia ser concluído de forma confiável pelo participante e atingiu um nível limite de comprometimento foi selecionado como o ICR para esse participante. A resposta do ICR foi avaliada com base em uma mudança positiva (de acordo com critérios MID pré-especificados) do ICR de cada participante. Intervalo de confiança de Agresti-Coull com cobertura nominal ≥ 95%.
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Mudança da linha de base na pontuação total do problema clínico impactante na semana de tratamento UX003 24
Prazo: Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003
Os 3 problemas clínicos mais impactantes relatados pelo sujeito/pai/cuidador durante a Avaliação de Problemas Clínicos foram pontuados em uma escala de Likert de 1 (pouco problema) a 7 (uma quantidade extrema) nas visitas de randomização e pós-randomização. Nas visitas pós-randomização, cada problema clínico foi novamente pontuado quanto ao impacto nas atividades diárias. Os escores totais variaram de 3 a 21; pontuações mais baixas refletem menos impacto na vida diária. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003. (Isso fornece a avaliação válida, pois o efeito placebo seria subtraído da estimativa do efeito do tratamento, fornecendo uma avaliação mais conservadora do verdadeiro efeito do tratamento.) A mudança da linha de base até a semana de tratamento UX003 24 foi analisada por modelagem GEE, incluindo o valor da linha de base, e a semana de tratamento inicial pós-UX003 como uma variável categórica. A estrutura de covariância dentro dos participantes é assumida como intercambiável.
Linha de base (definida como a última avaliação antes ou na data de transição para o tratamento ativo com UX003) até 24 semanas de tratamento medicamentoso do estudo UX003

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Investigadores

  • Investigador principal: Paul Harmatz, MD, UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
  • Investigador principal: Raymond Wang, MD, Children's Hospital of Orange County
  • Investigador principal: Mislen Bauer, MD, Nicklaus Children's Hospital f/k/a Miami Children's Hospital
  • Investigador principal: Chester Whitley, MD, University of Minnesota

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de dezembro de 2014

Conclusão Primária (Real)

1 de maio de 2016

Conclusão do estudo (Real)

1 de maio de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

22 de agosto de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

28 de agosto de 2014

Primeira postagem (Estimativa)

3 de setembro de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

30 de julho de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de julho de 2020

Última verificação

1 de julho de 2020

Mais Informações

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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