てんかんの認知を改善するための睡眠中の経頭蓋刺激

てんかんと認知機能障害 最近の調査では、てんかん患者の 60% 以上が記憶、注意、実行機能障害などの認知障害を患っていることが示唆されています (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012)。 認知障害の重症度とプロファイルは不均一であり、てんかん症候群、発症年齢、発作の制御、発作間欠活動の頻度、構造的な脳の異常、および抗てんかん薬の使用に依存します (Elger et al., 2004, Helmstaedter and Witt, 2012, Zeman et al., 2012)。

宣言的記憶の障害は、側頭葉てんかんおよび他の局在関連てんかんの患者で最も一般的な認知的愁訴です (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter and Witt, 2012)。 てんかんに関連する 3 種類の記憶障害が報告されています。一過性てんかん性健忘症、長期忘却の加速、遠隔記憶喪失です (Butler and Zeman, 2008, Zeman et al., 2012)。 特に、初期に獲得できた記憶を保持することの困難として定義される長期忘却の加速は、以前に認識されていたよりも一般的であることが最近報告されています (Witt et al., 2012)。

現在の治療アプローチには、抗てんかん薬の管理、副作用のモニタリング、および発作と間欠期の頻度の減少が含まれます。 ただし、最適化された場合でも、治療は限られた有効性しか示さず、根底にある病態生理学を調節しません (Meador, 2011, Lin et al., 2012)。 実際、てんかん患者の間で認知的併存疾患が蔓延しているにもかかわらず、効果的な治療法は存在しません。

睡眠に関連した記憶の定着 学習には 2 つの主要なステップがあります。1) 情報に注意を向けてコード化すること、および 2) 一時的にコード化された情報を安定化または統合することです (Squire、1992 年)。 これらのステップには、さまざまな生理学的メカニズム、さまざまな脳の状態、および海馬 - 新皮質回路間のさまざまな種類の相互作用が含まれます。 新しい情報の取得は、取得フェーズまたは統合フェーズのいずれかで影響を受ける可能性があります。 したがって、記憶形成を強化するための戦略は、これらのステップのいずれかをターゲットにすることができます。

記憶の定着における重要な役割がますます認識されている睡眠は、治療的介入の興味深い機会を提供します。 学習プロセスの第 2 段階である記憶の統合は、短期的な記憶の痕跡を安定した長期的な表現に変換する活動です (Dudai、2012 年)。 支配的な見解の 1 つは、脳の「オフライン」睡眠状態中に海馬と新皮質の相互作用を介して統合が起こるというものです (Buzsaki, 1989; Diekelmann and Born, 2010)。 この相互作用の原因となる重要な電気生理学的パターンは、海馬の鋭波リップル (SPW-R) であり、その間、先行する学習に関連するニューロン発火の時空間パターンが圧縮された時間スケールで再生されます (O'Neill et al., 2010)。 . 学習は、その後の睡眠における SPW-R の発生率と神経内容の両方に影響を与えます。 逆に、さまざまな手段による SPW-R の変更は、統合プロセスに影響を与えます。 例えば、齧歯動物における SPW-R の選択的除去は、海馬の外科的除去と同じくらい劇的に学習を損なうが、そのような実験的操作は学習後の睡眠の他の側面を変更しないままにする (Girardeau et al., 2009)。 SPW-R に加えて、他の 2 つの SWS 関連の振動が記憶の統合に関与していることが示されています。 海馬依存の宣言的記憶タスクが SWS の前にある場合、低速振動の振幅とコヒーレンス、および睡眠紡錘体密度が増加します (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) または手続き型スキル学習 (Huber et al., 2004)。 SPW-R は、睡眠紡錘体 (12 ～ 16 Hz) によって変調され、ゆっくり (0.5 ～ 1.5 Hz) および超低速 (0.1 Hz) の振動によって調整されます (Steriade 1993、Sirota 2003、Isomura 2006、Molle 2006、Sullivan 2011)。 ）。 このような交差周波数結合は、複雑で分散した神経系が新皮質 - 内嗅皮質 (EC) - 海馬活動を調整することを示唆しています。

最近、低周波 (0.01 ～ 0.1 Hz) の血中酸素レベル依存 (BOLD) fMRI 相関関係が、何らかの形式の学習を含めることで、ベースラインの安静期間と比較して、エンコード後の覚醒中の安静期間中に強化できることが実証されました。 7-11。 さらに、参加者全体で、海馬と皮質の安静時接続の変化の大きさがその後の連想記憶パフォーマンスに関連していることを実証しました 10.

これらの空間的および時間的関係は、新皮質の低速振動および/または視床皮質の睡眠紡錘体に影響を与えることにより、海馬の活動に影響を与える素晴らしい機会を提供し、それによって記憶の統合をもたらします (Ozen et al., 2010)。 具体的には、皮質リズムは、非侵襲的刺激または行動介入によってバイアスされる可能性があり、それによって学習を強化または妨害する可能性があります。

実際、いくつかの研究では、SWS 関連の電気的パターンが、早期睡眠中に適用される TCS などの非侵襲的な脳刺激技術によって健康な被験者で強化できることが実証されています (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massiminiら、2007）。 具体的には、初期の SWS 睡眠中の低デルタ周波数 (0.75 Hz) TCS は、内因性振動と、海馬依存の宣言的記憶タスクである単語対連合記憶の睡眠後のゲインを増加させました (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011) ）。 TCS を介した SWS の調節は、てんかんやその他の神経障害を有する患者のさまざまな認知領域にわたる学習成果を高める可能性があります。

TCS: 背景と安全性の問題。 TCS は、頭皮電極を介して低振幅電流を供給する非侵襲的な脳刺激の方法です。 電流パラメータを変更して、電流を一方向に送ることができます。 経頭蓋直流刺激 (TDCS)]、交互 [すなわち。 経頭蓋交流刺激（TACS）]、またはランダムな方法[すなわち。 経頭蓋ランダムノイズ刺激（TRNS）]、さまざまな方向の内因性脳振動に影響を与えます。 人間と動物モデルの両方での数十年にわたる研究により、TCS が脳の活動を調節し、皮質の興奮性を高めたり減らしたりできることが示されました (Priori、2003 で概説)。 TCS の利点には、低コスト、投与の容易さ、安全性プロファイル、およびその非侵襲性と無痛性が含まれます。

TCSは、頭皮への微弱な直流電流の適用に基づいています。 低振幅 (< 2 mA) 電流が頭皮電極を介して適用され、頭蓋骨を貫通して脳に入ります。 頭皮にはかなりの電流の分路がありますが、最近の 2 つのモデリング研究 (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007) で示されているように、十分な電流が脳を貫通して膜貫通ニューロンの電位を修正します。興奮性のレベルに影響を与え、個々のニューロンの発火率を調節します。 TCS が十分な期間適用されると、皮質機能は刺激期間を超えて変化する可能性があり (Nitsche and Paulus, 2001)、皮質興奮性の変化の方向は現在の向きによって異なります。

1950 年代と 60 年代にさかのぼる TCS の効果に関するいくつかの適切に実施された動物研究は、脳機能を調節する能力を示しています。 これらの研究は、脳の表面に適用された分極電流が皮質活動の変調をもたらすことを実証しました。 皮質の表面陽極分極は自発的な単位放電を増加させ (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962)、発作活動を開始する (Goldring and O'Leary, 1951) が、陰極分極は一般にこれらの事象を抑制する。 低レベルの表面分極は、学習した運動反応の獲得を促進し、誘発された皮質単位放電のパターンの長期にわたる変化を誘発することも示されました (Bindman et al., 1964)。 さらに、紫斑等。 (1965) は、ネコの錐体路細胞を研究し、長時間の分極が進行性の膜およびシナプス後電位の変化ならびに後遺症を引き起こす可能性があることを示しました (Purpura and McMurtry, 1965)。 最近では、ラットの細胞外および細胞内研究により、TCS が海馬を含む広範な皮質領域でニューロンを確実に同調できることが示されました (Ozen et al, 2010)。

TCS は、反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) などの非侵襲的な脳刺激の他の技術と比較して、いくつかの利点を提供します。 これらには以下が含まれます：（1）電極と刺激装置のサイズが小さいため、携帯用の使用が可能、（2）臨床現場で使用するために簡単に変換できるシンプルで安価な技術、（3）耐久性のある効果 - TCS の調節効果rTMS と比較してより長く続く [例えば、13 分間の TDCS は脳の興奮性を最大 2 時間変化させることができる (Nitsche and Paulus, 2001)]、(4) 臨床試験の設定ではより簡単に盲検化される (Gandiga et al., 2006) )、および (5) 十分に確立された安全性プロファイル (Liebetanz et al., 2009)。