Transkraniell stimulering under søvn for å forbedre kognisjon ved epilepsi

Epilepsi og kognitiv dysfunksjon Nyere undersøkelser tyder på at mer enn 60 % av pasientene med epilepsi lider av kognitiv svikt, som hukommelse, oppmerksomhets- og eksekutiv dysfunksjon (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). Alvorlighetsgraden og profilen til kognitiv svikt er heterogen og avhenger av epilepsisyndromet, debutalder, anfallskontroll, hyppighet av interiktal aktivitet, strukturelle hjerneabnormiteter og bruk av antiepileptiske medisiner (Elger et al., 2004, Helmstaedter og Witt, 2012, Zeman et al., 2012).

Nedsatt deklarativ hukommelse er den vanligste kognitive plagen hos pasienter med temporallappepilepsi og andre lokaliseringsrelaterte epilepsier (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter og Witt, 2012). Tre typer hukommelsessvikt assosiert med epilepsi er beskrevet: forbigående epileptisk hukommelsestap, akselerert langtidsforglemmelse og fjerntap av hukommelse (Butler og Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). Spesielt har akselerert langsiktig glemsel – definert som en vanskelighet med å beholde minner som i utgangspunktet var i stand til å tilegnes – blitt rapportert å være mer utbredt enn tidligere anerkjent (Witt et al., 2012).

Gjeldende terapeutiske tilnærminger inkluderer behandling av antiepileptiske medisiner, overvåking for bivirkninger og redusert anfalls- og interiktalfrekvens. Men selv når de er optimalisert, har behandlinger bare vist begrenset effektivitet og modulerer ikke den underliggende patofysiologien (Meador, 2011, Lin et al., 2012). Til tross for forekomsten av kognitiv komorbiditet blant epilepsipasienter, eksisterer det faktisk ingen effektive terapier.

Søvnrelatert minnekonsolidering Det er to hovedtrinn i læringen: 1) å ivareta og kode informasjonen og 2) stabilisere eller konsolidere den forbigående kodede informasjonen (Squire, 1992). Disse trinnene involverer forskjellige fysiologiske mekanismer, forskjellige hjernetilstander og forskjellige typer interaksjoner mellom hippocampus-neokortikale kretsløp. Innhenting av ny informasjon kan påvirkes enten i anskaffelses- eller konsolideringsfasen. Derfor kan strategier for å forbedre minnedannelsen målrette mot begge disse trinnene.

Søvn, stadig mer anerkjent for sin kritiske rolle i minnekonsolidering, gir en spennende mulighet for terapeutisk intervensjon. Minnekonsolidering, det andre stadiet i læringsprosessen, er aktiviteten med å transformere korttidsminnespor til stabile langtidsrepresentasjoner (Dudai, 2012). Et av de dominerende synspunktene er at konsolidering skjer via hippocampus-neokortikal interaksjon under hjernens 'offline' søvntilstand (Buzsaki, 1989; Diekelmann og Born, 2010). Det sentrale elektrofysiologiske mønsteret som er ansvarlig for denne interaksjonen er hippocampus skarpe bølgerippel (SPW-R), der de spatio-temporale mønstrene for nevronal avfyring assosiert med forutgående læring spilles på nytt i komprimerte tidsskalaer (O'Neill et al., 2010) . Læring påvirker både forekomsten og nevronalt innhold av SPW-R i etterfølgende søvn. Motsatt påvirker modifisering av SPW-R-er på forskjellige måter konsolideringsprosessen. For eksempel svekker selektiv eliminering av SPW-R hos gnagere læring like dramatisk som kirurgisk fjerning av hippocampus, selv om slik eksperimentell manipulasjon etterlater andre aspekter av søvn etter læring uendret (Girardeau et al., 2009). I tillegg til SPW-R-er, har to andre SWS-relaterte oscillasjoner vært involvert i minnekonsolidering: amplituden og koherensen til langsomme oscillasjoner og søvnspindeltettheten økes når SWS innledes med hippocampalavhengige deklarative minneoppgaver (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) eller prosessuell ferdighetslæring (Huber et al., 2004). SPW-R-er moduleres av søvnspindler (12-16 Hz), som igjen er orkestrert av langsomme (0,5-1,5 Hz) og ultralangsomme (0,1 Hz) oscillasjoner (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan ). Slik kryssfrekvenskobling antyder at et komplekst og distribuert nevronsystem koordinerer neocortical-entorhinal cortex (EC)-hippocampal aktivitet.

Nylig har det blitt demonstrert at lavfrekvente (0,01 - 0,1 Hz) blod-oksygennivåavhengige (BOLD) fMRI-korrelasjoner kan forbedres under post-koding våkne hvileperioder i forhold til baseline hvileperioder med inkludering av noen former for læring 7-11. Videre har vi demonstrert, på tvers av deltakere, at størrelsen på endringer i hippocampal-kortikal hviletilkobling er relatert til påfølgende assosiativ minneytelse 10.

Disse romlige og tidsmessige relasjonene gir en bemerkelsesverdig mulighet til å påvirke hippocampus aktivitet, og dermed hukommelseskonsolidering, ved å påvirke neokortikale langsomme oscillasjoner og/eller thalamokortikale søvnspindler (Ozen et al., 2010). Spesifikt kan kortikale rytmer være partisk av ikke-invasiv stimulering eller atferdsintervensjoner, og dermed potensielt forbedre eller forstyrre læring.

Faktisk har flere studier vist at SWS-relaterte elektriske mønstre kan forbedres hos friske personer ved hjelp av ikke-invasive hjernestimuleringsteknikker, slik som TCS, brukt under tidlig søvn (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007). Spesifikt økte lav delta-frekvens (0,75 Hz) TCS under tidlig SWS-søvn endogene svingninger og etter-søvnøkning av ord-par assosiasjonsminne, en hippocampus-avhengig deklarativ minneoppgave (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011 ). Modulering av SWS, via TCS, kan forbedre læringsutbytte på tvers av en rekke kognitive domener for pasienter med epilepsi og andre nevrologiske lidelser.

TCS: Bakgrunn og sikkerhetsspørsmål. TCS er en metode for ikke-invasiv hjernestimulering som leverer strøm med lav amplitude gjennom hodebunnselektroder. Strømparametere kan endres for å levere strøm i en retning [dvs. transkraniell likestrømstimulering (TDCS)], alternerende [dvs. transkraniell vekselstrømstimulering (TACS)], eller tilfeldig måte [dvs. transkraniell tilfeldig støystimulering (TRNS)], for å påvirke endogene hjerneoscillasjoner i forskjellige retninger. Tiår med forskning på både mennesker og dyremodeller har vist at TCS kan modulere hjerneaktivitet - både for å forbedre og redusere kortikal eksitabilitet (anmeldt i Priori, 2003). Fordelene med TCS inkluderer lave kostnader, enkel administrasjon, sikkerhetsprofil og dens ikke-invasive og smertefrie natur.

TCS er basert på påføring av en svak likestrøm til hodebunnen. Strømmer med lav amplitude (<2 mA) påføres via hodebunnselektrodene og trenger inn i skallen for å komme inn i hjernen. Selv om det er betydelig shunting av strøm i hodebunnen, trenger tilstrekkelig strøm gjennom hjernen til å modifisere det transmembrane nevronpotensialet som vist av to nyere modelleringsstudier (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007), og dermed, påvirke nivået av eksitabilitet og modulere avfyringshastigheten til individuelle nevroner. Når TCS påføres i tilstrekkelig varighet, kan kortikal funksjon endres utover stimuleringsperioden (Nitsche og Paulus, 2001) og retningen for kortikale eksitabilitetendringer avhenger av gjeldende orientering.

Flere godt utførte dyrestudier på effekten av TCS som dateres tilbake til 1950- og 60-tallet, viser dens evne til å modulere hjernefunksjonen. Disse studiene viste at polariserende strømmer påført overflaten av hjernen resulterer i en modulering av den kortikale aktiviteten. Overflateanodal polarisering av cortex øker spontane enhetsutladninger (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962) og initierer paroksysmal aktivitet (Goldring og O'Leary, 1951), mens katodisk polarisering generelt deprimerer disse hendelsene. Overflatepolarisering på lavt nivå ble også vist å lette tilegnelsen av lærte motoriske responser og å indusere langvarige endringer i mønstre av fremkalte kortikale enhetsutladninger (Bindman et al., 1964). Videre har Purpura et al. (1965), som studerte pyramidale traktceller fra katter, viste at forlengede perioder med polarisering kan produsere progressive membran- og postsynaptiske potensielle endringer så vel som ettervirkninger (Purpura og McMurtry, 1965). Mer nylig har ekstracellulære og intracellulære studier på rotter vist at TCS pålitelig kan medføre nevroner i utbredte kortikale områder, inkludert hippocampus (Ozen et al, 2010).

TCS tilbyr flere fordeler sammenlignet med andre teknikker for ikke-invasiv hjernestimulering, for eksempel repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS). Disse inkluderer: (1) liten størrelse på elektrodene og stimulatoren, som dermed tillater bærbar bruk, (2) enkel og ikke-kostbar teknikk som lett kan oversettes for bruk i klinisk praksis, (3) varige effekter - de modulerende effektene av TCS vare lenger sammenlignet med rTMS [f.eks. kan 13 minutter med TDCS endre hjernens eksitabilitet i opptil 2 timer (Nitsche og Paulus, 2001)], (4) blir lettere blindet i forbindelse med kliniske studier (Gandiga et al., 2006) ), og (5) veletablert sikkerhetsprofil (Liebetanz et al., 2009).