Stymulacja przezczaszkowa podczas snu w celu poprawy funkcji poznawczych w padaczce

Padaczka i zaburzenia funkcji poznawczych Ostatnie badania sugerują, że ponad 60% pacjentów z padaczką cierpi na zaburzenia funkcji poznawczych, takie jak zaburzenia pamięci, uwagi i funkcji wykonawczych (Elger i in., 2004, Lin i in., 2012). Nasilenie i profil upośledzenia funkcji poznawczych są niejednorodne i zależą od zespołu padaczkowego, wieku zachorowania, kontroli napadów, częstości aktywności między napadami, nieprawidłowości strukturalnych mózgu i stosowanych leków przeciwpadaczkowych (Elger i in., 2004, Helmstaedter i Witt, 2012, Zeman i in., 2012).

Upośledzenie pamięci deklaratywnej jest najczęstszą dolegliwością poznawczą u pacjentów z padaczką skroniową i innymi padaczkami związanymi z lokalizacją (Oyegbile i in., 2004, Hoppe i in., 2007, Helmstaedter i Witt, 2012). Opisano trzy rodzaje deficytów pamięci związanych z padaczką: przemijająca amnezja padaczkowa, przyspieszone, długotrwałe zapominanie oraz utrata pamięci na odległość (Butler i Zeman, 2008, Zeman i in., 2012). W szczególności przyspieszone, długotrwałe zapominanie – definiowane jako trudność w zachowaniu wspomnień, które początkowo można było przyswoić – zostało ostatnio zgłoszone jako bardziej rozpowszechnione niż wcześniej uznano (Witt i in., 2012).

Obecne podejścia terapeutyczne obejmują zarządzanie lekami przeciwpadaczkowymi, monitorowanie działań niepożądanych oraz zmniejszanie napadów i częstości międzynapadowej. Jednak nawet po optymalizacji terapie wykazały jedynie ograniczoną skuteczność i nie modulują podstawowej patofizjologii (Meador, 2011, Lin i in., 2012). Rzeczywiście, pomimo występowania współistniejących chorób poznawczych wśród pacjentów z padaczką, nie istnieją żadne skuteczne terapie.

Konsolidacja pamięci związana ze snem Istnieją dwa główne etapy uczenia się: 1) zajmowanie się i kodowanie informacji oraz 2) stabilizacja lub konsolidacja przejściowo zakodowanych informacji (Squire, 1992). Etapy te obejmują różne mechanizmy fizjologiczne, różne stany mózgu i różne rodzaje interakcji między obwodami hipokampa i kory nowej. Na pozyskiwanie nowych informacji może mieć wpływ faza pozyskiwania lub konsolidacji. Dlatego strategie mające na celu poprawę tworzenia pamięci mogą dotyczyć dowolnego z tych etapów.

Sen, coraz częściej uznawany za kluczową rolę w konsolidacji pamięci, stanowi intrygującą okazję do interwencji terapeutycznej. Konsolidacja pamięci, drugi etap procesu uczenia się, polega na przekształcaniu śladów pamięci krótkotrwałej w stabilne reprezentacje długoterminowe (Dudai, 2012). Jednym z dominujących poglądów jest to, że konsolidacja zachodzi poprzez interakcję hipokampa z korą nową podczas „offline” stanu snu mózgu (Buzsaki, 1989; Diekelmann i Born, 2010). Kluczowym wzorcem elektrofizjologicznym odpowiedzialnym za tę interakcję jest falowanie ostrej fali hipokampa (SPW-R), podczas którego wzorce czasoprzestrzenne odpalania neuronów związane z poprzedzającym uczeniem się są odtwarzane w skompresowanych skalach czasowych (O'Neill i in., 2010) . Uczenie się wpływa zarówno na częstość występowania, jak i zawartość neuronów SPW-R w kolejnym śnie. I odwrotnie, modyfikacja SPW-R na różne sposoby wpływa na proces konsolidacji. Na przykład selektywna eliminacja SPW-R u gryzoni upośledza uczenie się tak dramatycznie, jak chirurgiczne usunięcie hipokampa, mimo że taka eksperymentalna manipulacja pozostawia niezmienione inne aspekty snu po nauce (Girardeau i in., 2009). Oprócz SPW-R, dwie inne oscylacje związane z SWS są zaangażowane w konsolidację pamięci: amplituda i spójność wolnych oscylacji i gęstość wrzeciona snu są zwiększone, gdy SWS jest poprzedzone zależnymi od hipokampa zadaniami pamięci deklaratywnej (Gais i in., 2002, Molle i in., 2004) lub uczenie się umiejętności proceduralnych (Huber i in., 2004). SPW-R są modulowane przez wrzeciona snu (12-16 Hz), które z kolei są kierowane przez wolne (0,5-1,5 Hz) i ultrawolne (0,1 Hz) oscylacje (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 2011 ). Takie sprzężenie częstotliwości krzyżowych sugeruje, że złożony i rozproszony układ neuronalny koordynuje aktywność kory nowej kory śródwęchowej (EC) i hipokampa.

Ostatnio wykazano, że korelacje fMRI zależne od poziomu tlenu we krwi (BOLD) o niskiej częstotliwości (0,01 - 0,1 Hz) można zwiększyć podczas okresów odpoczynku po przebudzeniu w stosunku do podstawowych okresów odpoczynku z włączeniem niektórych form uczenia się 7-11. Ponadto wykazaliśmy wśród uczestników, że wielkość zmian w spoczynkowej łączności hipokampowo-korowej jest związana z późniejszą wydajnością pamięci asocjacyjnej 10.

Te zależności przestrzenne i czasowe zapewniają niezwykłą możliwość wpływania na aktywność hipokampa, a tym samym na konsolidację pamięci, poprzez wpływ na wolne oscylacje kory nowej i / lub wrzeciona snu wzgórzowo-korowego (Ozen i in., 2010). W szczególności rytmy korowe mogą być zaburzone przez nieinwazyjną stymulację lub interwencje behawioralne, potencjalnie wzmacniając lub zakłócając proces uczenia się.

Rzeczywiście, kilka badań wykazało, że wzorce elektryczne związane z SWS można wzmocnić u zdrowych osób za pomocą nieinwazyjnych technik stymulacji mózgu, takich jak TCS, stosowanych podczas wczesnego snu (Marshall i in., 2004, Marshall i in., 2006, Massimini i in., 2007). W szczególności, niska częstotliwość delta (0,75 Hz) TCS podczas wczesnego snu SWS zwiększyła endogenne oscylacje i pośniegowe wzmocnienie pamięci skojarzeń par słów, zależne od hipokampa zadanie pamięci deklaratywnej (Marshall i in., 2006, Marshall i in., 2011 ). Modulacja SWS za pośrednictwem TCS może poprawić wyniki uczenia się w wielu domenach poznawczych u pacjentów z padaczką i innymi zaburzeniami neurologicznymi.

TCS: Tło i kwestie bezpieczeństwa. TCS to metoda nieinwazyjnej stymulacji mózgu, która dostarcza prąd o niskiej amplitudzie przez elektrody do skóry głowy. Parametry prądu można zmienić, aby dostarczać prąd w jednym kierunku [tj. przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (TDCS)], naprzemienna [tj. przezczaszkowa stymulacja prądem przemiennym (TACS)] lub w sposób losowy [tj. przezczaszkowa stymulacja losowego szumu (TRNS)], aby wpływać na endogenne oscylacje mózgu w różnych kierunkach. Dziesięciolecia badań zarówno na ludziach, jak i na modelach zwierzęcych wykazały, że TCS może modulować aktywność mózgu - zarówno w celu zwiększenia, jak i zmniejszenia pobudliwości korowej (przegląd w Priori, 2003). Zaletą TCS jest niski koszt, łatwość podawania, profil bezpieczeństwa oraz nieinwazyjność i bezbolesność.

TCS polega na przyłożeniu słabego prądu stałego do skóry głowy. Prądy o niskiej amplitudzie (<2 mA) są przykładane przez elektrody do skóry głowy i przenikają przez czaszkę do mózgu. Chociaż w skórze głowy występuje znaczny przepływ prądu, wystarczający prąd przenika do mózgu, aby zmodyfikować transbłonowy potencjał neuronalny, jak wykazano w dwóch ostatnich badaniach modelowych (Miranda i in., 2006, Wagner i in., 2007), a zatem, wpływają na poziom pobudliwości i modulują szybkość wyładowań poszczególnych neuronów. Kiedy TCS jest stosowany przez wystarczający czas, funkcje korowe mogą ulec zmianie poza okresem stymulacji (Nitsche i Paulus, 2001), a kierunek zmian pobudliwości korowej zależy od aktualnej orientacji.

Kilka dobrze przeprowadzonych badań na zwierzętach dotyczących wpływu TCS z lat 50. i 60. wykazało jego zdolność do modulowania funkcji mózgu. Badania te wykazały, że prądy polaryzacyjne przyłożone do powierzchni mózgu powodują modulację aktywności korowej. Powierzchniowa polaryzacja anodowa kory mózgowej zwiększa spontaniczne wyładowania jednostkowe (Burns, 1954, Creutzfeldt i in., 1962) i inicjuje aktywność napadową (Goldring i O'Leary, 1951), podczas gdy polaryzacja katodowa generalnie hamuje te zdarzenia. Wykazano również, że polaryzacja powierzchniowa niskiego poziomu ułatwia nabywanie wyuczonych odpowiedzi motorycznych i indukuje przedłużone zmiany we wzorcach wywołanych wyładowań jednostek korowych (Bindman i in., 1964). Ponadto Purpura i in. (1965), badając komórki układu piramidowego kotów, wykazali, że przedłużone okresy polaryzacji mogą powodować postępujące zmiany potencjału błonowego i postsynaptycznego, jak również skutki uboczne (Purpura i McMurtry, 1965). Niedawno badania zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe na szczurach wykazały, że TCS może niezawodnie porywać neurony w rozległych obszarach korowych, w tym w hipokampie (Ozen i in., 2010).

TCS ma kilka zalet w porównaniu z innymi technikami nieinwazyjnej stymulacji mózgu, takimi jak powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS). Należą do nich: (1) niewielkie rozmiary elektrod i stymulatora, dzięki czemu umożliwiają przenośne użytkowanie, (2) prosta i niedroga technika, którą można łatwo przełożyć na zastosowanie w praktyce klinicznej, (3) trwałe efekty – modulujące działanie TCS trwają dłużej w porównaniu z rTMS [np. 13 minut TDCS może zmienić pobudliwość mózgu do 2 godzin (Nitsche i Paulus, 2001)], (4) łatwiej zaślepić w warunkach badań klinicznych (Gandiga i in., 2006 ) oraz (5) ugruntowany profil bezpieczeństwa (Liebetanz i in., 2009).