Estimulação transcraniana durante o sono para melhorar a cognição na epilepsia

Epilepsia e disfunção cognitiva Investigações recentes sugerem que mais de 60% dos pacientes com epilepsia sofrem comprometimento cognitivo, como memória, disfunção atencional e executiva (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). A gravidade e o perfil do comprometimento cognitivo são heterogêneos e dependem da síndrome epiléptica, idade de início, controle das crises, frequência de atividade interictal, anormalidades cerebrais estruturais e uso de medicação antiepiléptica (Elger et al., 2004, Helmstaedter e Witt, 2012, Zeman e outros, 2012).

O comprometimento da memória declarativa é a queixa cognitiva mais comum em pacientes com epilepsia do lobo temporal e outras epilepsias relacionadas à localização (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter e Witt, 2012). Foram descritos três tipos de déficits de memória associados à epilepsia: amnésia epiléptica transitória, esquecimento acelerado de longo prazo e perda remota de memória (Butler e Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). Em particular, o esquecimento acelerado de longo prazo - definido como uma dificuldade em reter memórias que inicialmente podiam ser adquiridas - foi recentemente relatado como mais prevalente do que anteriormente reconhecido (Witt et al., 2012).

As abordagens terapêuticas atuais incluem o gerenciamento de drogas antiepilépticas, monitoramento de efeitos colaterais e diminuição da frequência de crises e interictais. No entanto, mesmo quando otimizados, os tratamentos mostraram apenas eficácia limitada e não modulam a fisiopatologia subjacente (Meador, 2011, Lin et al., 2012). De fato, apesar da prevalência de comorbidade cognitiva entre pacientes com epilepsia, não existem terapias eficazes.

Consolidação da memória relacionada ao sono Existem duas etapas principais no aprendizado: 1) atender e codificar a informação e 2) estabilizar ou consolidar a informação codificada transitoriamente (Squire, 1992). Essas etapas envolvem diferentes mecanismos fisiológicos, diferentes estados cerebrais e diferentes tipos de interações entre os circuitos hipocampo-neocorticais. A aquisição de novas informações pode ser afetada na fase de aquisição ou consolidação. Portanto, as estratégias para melhorar a formação da memória podem ter como alvo qualquer uma dessas etapas.

O sono, cada vez mais reconhecido por seu papel crítico na consolidação da memória, oferece uma oportunidade intrigante para intervenção terapêutica. A consolidação da memória, a segunda etapa do processo de aprendizagem, é a atividade de transformar traços de memória de curto prazo em representações estáveis ​​de longo prazo (Dudai, 2012). Uma das visões predominantes é que a consolidação ocorre por meio da interação hipocampo-neocortical durante o estado de sono 'offline' do cérebro (Buzsaki, 1989; Diekelmann e Born, 2010). O principal padrão eletrofisiológico responsável por essa interação é a ondulação de onda aguda do hipocampo (SPW-R), durante a qual os padrões espaço-temporais de disparo neuronal associados ao aprendizado precedido são repetidos em escalas de tempo comprimidas (O'Neill et al., 2010) . O aprendizado afeta tanto a incidência quanto o conteúdo neuronal de SPW-Rs no sono subsequente. Por outro lado, a modificação de SPW-Rs por vários meios afeta o processo de consolidação. Por exemplo, a eliminação seletiva de SPW-Rs em roedores prejudica o aprendizado tão dramaticamente quanto a remoção cirúrgica do hipocampo, embora tal manipulação experimental deixe inalterados outros aspectos do sono pós-aprendizagem (Girardeau et al., 2009). Além dos SPW-Rs, duas outras oscilações relacionadas ao SWS foram implicadas na consolidação da memória: a amplitude e a coerência das oscilações lentas e a densidade do fuso do sono são aumentadas quando o SWS é precedido por tarefas de memória declarativa dependentes do hipocampo (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) ou aprendizagem de habilidades processuais (Huber et al., 2004). Os SPW-Rs são modulados por fusos de sono (12-16 Hz), que por sua vez são orquestrados por oscilações lentas (0,5-1,5 Hz) e ultralentas (0,1 Hz) (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 2011 ). Tal acoplamento de frequência cruzada sugere que um sistema neuronal complexo e distribuído coordena a atividade hipocampal do córtex entorrinal (CE) neocortical.

Recentemente, foi demonstrado que as correlações fMRI dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD) de baixa frequência (0,01 - 0,1 Hz) podem ser aprimoradas durante os períodos de repouso pós-codificação em relação aos períodos de repouso da linha de base com a inclusão de algumas formas de aprendizado 7-11. Além disso, demonstramos, entre os participantes, que a magnitude das mudanças na conectividade hipocampal-cortical em repouso está relacionada ao desempenho subsequente da memória associativa 10.

Essas relações espaciais e temporais fornecem uma oportunidade notável para influenciar a atividade do hipocampo e, assim, a consolidação da memória, afetando oscilações lentas neocorticais e/ou fusos do sono talamocorticais (Ozen et al., 2010). Especificamente, os ritmos corticais podem ser influenciados por estimulação não invasiva ou intervenções comportamentais, potencialmente melhorando ou interferindo no aprendizado.

De fato, vários estudos demonstraram que os padrões elétricos relacionados ao SWS podem ser aprimorados em indivíduos saudáveis ​​por técnicas de estimulação cerebral não invasivas, como TCS, aplicadas durante o início do sono (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini e outros, 2007). Especificamente, o TCS de baixa frequência delta (0,75 Hz) durante o sono SWS inicial aumentou as oscilações endógenas e o ganho pós-sono da memória de associação de pares de palavras, uma tarefa de memória declarativa dependente do hipocampo (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011 ). A modulação do SWS, via TCS, pode melhorar os resultados de aprendizagem em uma variedade de domínios cognitivos para pacientes com epilepsia e outros distúrbios neurológicos.

TCS: Antecedentes e questões de segurança. TCS é um método de estimulação cerebral não invasiva que fornece corrente de baixa amplitude através de eletrodos no couro cabeludo. Os parâmetros de corrente podem ser alterados para fornecer corrente em um sentido unidirecional [ie. estimulação transcraniana por corrente contínua (TDCS)], alternada [ie. estimulação transcraniana por corrente alternada (TACS)], ou de maneira aleatória [ie. estimulação transcraniana de ruído aleatório (TRNS)], para afetar as oscilações endógenas do cérebro em diferentes direções. Décadas de pesquisa em modelos humanos e animais mostraram que o TCS pode modular a atividade cerebral - tanto para aumentar quanto para reduzir a excitabilidade cortical (revisado em Priori, 2003). As vantagens do TCS incluem baixo custo, facilidade de administração, perfil de segurança e sua natureza não invasiva e indolor.

O TCS é baseado na aplicação de uma corrente direta fraca no couro cabeludo. As correntes de baixa amplitude (<2 mA) são aplicadas através dos eletrodos do couro cabeludo e penetram no crânio para entrar no cérebro. Embora haja desvio substancial de corrente no couro cabeludo, corrente suficiente penetra no cérebro para modificar o potencial neuronal transmembranar, conforme mostrado por dois estudos de modelagem recentes (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007) e, portanto, influenciam o nível de excitabilidade e modulam a taxa de disparo de neurônios individuais. Quando o TCS é aplicado por um período suficiente, a função cortical pode ser alterada além do período de estimulação (Nitsche e Paulus, 2001) e a direção das alterações da excitabilidade cortical depende da orientação da corrente.

Vários estudos em animais bem conduzidos sobre os efeitos do TCS que remontam aos anos 1950 e 60 demonstram sua capacidade de modular a função cerebral. Esses estudos demonstraram que correntes polarizadoras aplicadas à superfície do cérebro resultam em uma modulação da atividade cortical. A polarização anódica da superfície do córtex aumenta as descargas unitárias espontâneas (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962) e inicia a atividade paroxística (Goldring e O'Leary, 1951), enquanto a polarização catódica geralmente deprime esses eventos. A polarização de superfície de baixo nível também mostrou facilitar a aquisição de respostas motoras aprendidas e induzir mudanças prolongadas nos padrões de descargas de unidades corticais evocadas (Bindman et al., 1964). Além disso, Purpura et al. (1965), estudando células do trato piramidal de gatos, mostraram que períodos prolongados de polarização podem produzir alterações progressivas na membrana e no potencial pós-sináptico, bem como efeitos posteriores (Purpura e McMurtry, 1965). Mais recentemente, estudos extracelulares e intracelulares em ratos mostraram que o TCS pode arrastar neurônios de forma confiável em áreas corticais generalizadas, incluindo o hipocampo (Ozen et al, 2010).

TCS oferece várias vantagens em comparação com outras técnicas de estimulação cerebral não invasiva, como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS). Estes incluem: (1) pequeno tamanho dos eletrodos e do estimulador, permitindo assim o uso portátil, (2) técnica simples e barata que pode ser facilmente traduzida para uso na prática clínica, (3) efeitos duráveis ​​- os efeitos modulatórios do TCS duram mais tempo em comparação com rTMS [por exemplo, 13 minutos de TDCS podem alterar a excitabilidade cerebral por até 2 horas (Nitsche e Paulus, 2001)], (4) mais facilmente cegos no cenário de ensaios clínicos (Gandiga et al., 2006 ) e (5) perfil de segurança bem estabelecido (Liebetanz et al., 2009).