Transkranielle Stimulation im Schlaf zur Verbesserung der Kognition bei Epilepsie

Epilepsie und kognitive Dysfunktion Jüngste Untersuchungen deuten darauf hin, dass mehr als 60 % der Patienten mit Epilepsie an kognitiven Beeinträchtigungen wie Gedächtnis-, Aufmerksamkeits- und Exekutivstörungen leiden (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). Der Schweregrad und das Profil der kognitiven Beeinträchtigung sind heterogen und hängen vom Epilepsiesyndrom, dem Erkrankungsalter, der Anfallskontrolle, der Häufigkeit interiktaler Aktivität, strukturellen Hirnanomalien und der Einnahme antiepileptischer Medikamente ab (Elger et al., 2004, Helmstaedter und Witt, 2012, Zeman et al., 2012).

Die Beeinträchtigung des deklarativen Gedächtnisses ist die häufigste kognitive Beschwerde bei Patienten mit Temporallappenepilepsie und anderen lokalisationsbedingten Epilepsien (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter und Witt, 2012). Drei Arten von Gedächtnisdefiziten im Zusammenhang mit Epilepsie wurden beschrieben: vorübergehende epileptische Amnesie, beschleunigtes Langzeitvergessen und Ferngedächtnisverlust (Butler und Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). Insbesondere das beschleunigte Langzeitvergessen – definiert als die Schwierigkeit, Erinnerungen zu behalten, die anfänglich erworben werden konnten – wurde in letzter Zeit häufiger berichtet als bisher angenommen (Witt et al., 2012).

Gegenwärtige therapeutische Ansätze umfassen die Behandlung von Antiepileptika, die Überwachung auf Nebenwirkungen und die Verringerung der Anfallshäufigkeit und der interiktalen Häufigkeit. Doch selbst optimierte Behandlungen haben nur eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt und modulieren nicht die zugrunde liegende Pathophysiologie (Meador, 2011, Lin et al., 2012). Tatsächlich gibt es trotz der Prävalenz kognitiver Komorbidität bei Epilepsiepatienten keine wirksamen Therapien.

Schlafbezogene Gedächtniskonsolidierung Es gibt zwei Hauptschritte beim Lernen: 1) Aufmerksamkeit und Codierung der Informationen und 2) Stabilisierung oder Konsolidierung der vorübergehend codierten Informationen (Squire, 1992). Diese Schritte umfassen unterschiedliche physiologische Mechanismen, unterschiedliche Hirnzustände und unterschiedliche Arten von Interaktionen zwischen Hippocampus-neokortikalen Schaltkreisen. Die Beschaffung neuer Informationen kann sowohl in der Akquisitions- als auch in der Konsolidierungsphase erfolgen. Daher können Strategien zur Verbesserung der Gedächtnisbildung auf einen dieser Schritte abzielen.

Schlaf, der zunehmend für seine entscheidende Rolle bei der Gedächtniskonsolidierung anerkannt wird, bietet eine faszinierende Möglichkeit für therapeutische Interventionen. Gedächtniskonsolidierung, die zweite Stufe des Lernprozesses, ist die Aktivität der Umwandlung von Kurzzeitgedächtnisspuren in stabile Langzeitrepräsentationen (Dudai, 2012). Eine der vorherrschenden Ansichten ist, dass die Konsolidierung über eine Hippocampus-neokortikale Interaktion während des „Offline“-Schlafzustands des Gehirns erfolgt (Buzsaki, 1989; Diekelmann und Born, 2010). Das elektrophysiologische Schlüsselmuster, das für diese Interaktion verantwortlich ist, ist die Hippocampus Sharp Wave Ripple (SPW-R), während der die räumlich-zeitlichen Muster des neuronalen Feuerns, die mit vorangegangenem Lernen verbunden sind, in komprimierten Zeitskalen wiedergegeben werden (O'Neill et al., 2010). . Das Lernen beeinflusst sowohl das Auftreten als auch den neuronalen Inhalt von SPW-Rs im anschließenden Schlaf. Umgekehrt wirkt sich die Modifikation von SPW-Rs auf verschiedene Weise auf den Konsolidierungsprozess aus. Beispielsweise beeinträchtigt die selektive Eliminierung von SPW-Rs bei Nagetieren das Lernen genauso dramatisch wie die chirurgische Entfernung des Hippocampus, obwohl eine solche experimentelle Manipulation andere Aspekte des Schlafes nach dem Lernen unverändert lässt (Girardeau et al., 2009). Zusätzlich zu SPW-Rs wurden zwei weitere SWS-bezogene Oszillationen mit der Gedächtniskonsolidierung in Verbindung gebracht: Die Amplitude und Kohärenz langsamer Oszillationen und die Schlafspindeldichte werden erhöht, wenn der SWS Hippocampus-abhängige deklarative Gedächtnisaufgaben vorausgehen (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) oder prozedurales Fertigkeitslernen (Huber et al., 2004). SPW-Rs werden durch Schlafspindeln (12–16 Hz) moduliert, die wiederum durch langsame (0,5–1,5 Hz) und ultralangsame (0,1 Hz) Oszillationen orchestriert werden (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 2011). ). Eine solche Kreuzfrequenzkopplung legt nahe, dass ein komplexes und verteiltes neuronales System die neokortikale-entorhinale Kortex (EC)-Hippocampus-Aktivität koordiniert.

Kürzlich wurde gezeigt, dass niederfrequente (0,01 - 0,1 Hz) Blutsauerstoffspiegel-abhängige (BOLD) fMRI-Korrelationen während Post-Codierungs-Wachruhezeiten im Vergleich zu Grundlinien-Ruhezeiten durch die Einbeziehung einiger Formen des Lernens verbessert werden können 7-11. Darüber hinaus haben wir teilnehmerübergreifend gezeigt, dass das Ausmaß der Veränderungen in der Hippocampus-kortikalen Ruhekonnektivität mit der nachfolgenden assoziativen Gedächtnisleistung zusammenhängt 10.

Diese räumlichen und zeitlichen Beziehungen bieten eine bemerkenswerte Möglichkeit, die Hippocampus-Aktivität und damit die Gedächtniskonsolidierung zu beeinflussen, indem sie die neokortikalen langsamen Oszillationen und/oder die thalamokortikalen Schlafspindeln beeinflussen (Ozen et al., 2010). Insbesondere können kortikale Rhythmen durch nicht-invasive Stimulation oder Verhaltensinterventionen beeinflusst werden, wodurch das Lernen möglicherweise verbessert oder beeinträchtigt wird.

Tatsächlich haben mehrere Studien gezeigt, dass SWS-bezogene elektrische Muster bei gesunden Probanden durch nicht-invasive Hirnstimulationstechniken wie TCS, die während des frühen Schlafs angewendet werden, verstärkt werden können (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007). Insbesondere TCS mit niedriger Delta-Frequenz (0,75 Hz) während des frühen SWS-Schlafs erhöhte die endogenen Oszillationen und den Nachschlafgewinn des Wortpaar-Assoziationsgedächtnisses, einer Hippocampus-abhängigen deklarativen Gedächtnisaufgabe (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011 ). Die Modulation von SWS über TCS kann die Lernergebnisse in einer Reihe von kognitiven Bereichen für Patienten mit Epilepsie und anderen neurologischen Störungen verbessern.

TCS: Hintergrund und Sicherheitsfragen. TCS ist eine Methode der nichtinvasiven Hirnstimulation, die Strom mit niedriger Amplitude durch Kopfhautelektroden liefert. Stromparameter können geändert werden, um Strom in einer Richtung zu liefern [d. h. transkranielle Gleichstromstimulation (TDCS)], alternierend [dh. transkranielle Wechselstromstimulation (TACS)] oder auf zufällige Weise [dh. transkranielle Zufallsrauschstimulation (TRNS)], um endogene Hirnschwingungen in verschiedene Richtungen zu beeinflussen. Jahrzehntelange Forschung sowohl an Menschen als auch an Tiermodellen hat gezeigt, dass TCS die Gehirnaktivität modulieren kann – sowohl um die kortikale Erregbarkeit zu erhöhen als auch zu verringern (Übersicht in Priori, 2003). Zu den Vorteilen von TCS gehören niedrige Kosten, einfache Verabreichung, Sicherheitsprofil und seine nicht-invasive und schmerzlose Natur.

TCS basiert auf dem Anlegen eines schwachen Gleichstroms an die Kopfhaut. Ströme mit niedriger Amplitude (< 2 mA) werden über die Kopfhautelektroden angelegt und durchdringen den Schädel, um in das Gehirn einzudringen. Obwohl der Strom in der Kopfhaut erheblich umgeleitet wird, dringt ausreichend Strom in das Gehirn ein, um das transmembranäre neuronale Potenzial zu modifizieren, wie zwei kürzlich durchgeführte Modellstudien gezeigt haben (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007), und somit beeinflussen die Erregbarkeit und modulieren die Feuerrate einzelner Neuronen. Wenn TCS ausreichend lange angewendet wird, kann die kortikale Funktion über die Stimulationsperiode hinaus verändert werden (Nitsche und Paulus, 2001) und die Richtung der kortikalen Erregbarkeit ändert sich abhängig von der aktuellen Orientierung.

Mehrere gut durchgeführte Tierstudien zu den Wirkungen von TCS aus den 1950er und 60er Jahren zeigen seine Fähigkeit, die Gehirnfunktion zu modulieren. Diese Studien zeigten, dass polarisierende Ströme, die an die Oberfläche des Gehirns angelegt werden, zu einer Modulation der kortikalen Aktivität führen. Die anodische Oberflächenpolarisation des Kortex erhöht spontane Einheitsentladungen (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962) und initiiert paroxysmale Aktivität (Goldring und O'Leary, 1951), während die kathodische Polarisation diese Ereignisse im Allgemeinen unterdrückt. Es wurde auch gezeigt, dass eine Oberflächenpolarisation auf niedrigem Niveau den Erwerb erlernter motorischer Reaktionen erleichtert und verlängerte Änderungen in den Mustern der evozierten kortikalen Einheitsentladungen induziert (Bindman et al., 1964). Darüber hinaus haben Purpura et al. (1965), die Pyramidenbahnzellen von Katzen untersuchten, zeigten, dass verlängerte Polarisationsperioden progressive Membran- und postsynaptische Potenzialänderungen sowie Nachwirkungen hervorrufen können (Purpura und McMurtry, 1965). In jüngerer Zeit haben extrazelluläre und intrazelluläre Studien an Ratten gezeigt, dass TCS Neuronen in weit verbreiteten kortikalen Bereichen, einschließlich des Hippocampus, zuverlässig mitreißen kann (Ozen et al., 2010).

Die TCS bietet gegenüber anderen Techniken der nichtinvasiven Hirnstimulation, wie z. B. der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS), mehrere Vorteile. Dazu gehören: (1) geringe Größe der Elektroden und des Stimulators, wodurch eine tragbare Verwendung ermöglicht wird, (2) einfache und kostengünstige Technik, die leicht für die Verwendung in der klinischen Praxis umgesetzt werden kann, (3) dauerhafte Wirkungen – die modulatorischen Wirkungen von TCS im Vergleich zu rTMS länger anhalten [z. B. können 13 Minuten TDCS die Erregbarkeit des Gehirns um bis zu 2 Stunden verändern (Nitsche und Paulus, 2001)], (4) im Rahmen klinischer Studien leichter verblindet werden (Gandiga et al., 2006 ) und (5) gut etabliertes Sicherheitsprofil (Liebetanz et al., 2009).