간질의 인지력 향상을 위한 수면 중 경두개 자극

간질 및 인지 기능 장애 최근 조사에 따르면 간질 환자의 60% 이상이 기억력, 주의력 및 집행 기능 장애와 같은 인지 기능 장애를 겪고 있습니다(Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). 인지 장애의 중증도와 양상은 이질적이며 간질 증후군, 발병 연령, 발작 조절, 간질 활동 빈도, 구조적 뇌 이상, 항간질 약물 사용에 따라 다릅니다(Elger et al., 2004, Helmstaedter and Witt, 2012, Zeman 등, 2012).

선언적 기억의 손상은 측두엽 간질 및 기타 국소화 관련 간질 환자에서 가장 흔한 인지적 불만입니다(Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter and Witt, 2012). 간질과 관련된 세 가지 유형의 기억력 결핍이 설명되었습니다: 일시적인 간질성 기억상실증, 가속된 장기 망각 및 원격 기억 상실(Butler and Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). 특히, 초기에 획득할 수 있었던 기억을 유지하는 데 어려움이 있는 것으로 정의되는 가속 장기 망각은 이전에 인식된 것보다 최근에 더 널리 퍼진 것으로 보고되었습니다(Witt et al., 2012).

현재의 치료적 접근법에는 항간질제 관리, 부작용 모니터링, 발작 및 발작 간 빈도 감소가 포함됩니다. 그러나 최적화된 경우에도 치료법은 제한된 효과만 보였고 근본적인 병태생리학을 조절하지 못했습니다(Meador, 2011, Lin et al., 2012). 실제로, 간질 환자들 사이에 인지적 동반이환이 만연함에도 불구하고 효과적인 치료법은 존재하지 않는다.

수면 관련 기억 통합 학습에는 두 가지 주요 단계가 있습니다. 1) 정보에 주의를 기울이고 인코딩하고 2) 일시적으로 코딩된 정보를 안정화하거나 통합합니다(Squire, 1992). 이러한 단계에는 다양한 생리적 메커니즘, 다양한 뇌 상태 및 해마-신피질 회로 사이의 다양한 유형의 상호 작용이 포함됩니다. 새로운 정보 획득은 획득 또는 통합 단계에서 영향을 받을 수 있습니다. 따라서 기억 형성을 강화하기 위한 전략은 이러한 단계 중 하나를 대상으로 할 수 있습니다.

기억 통합에서 중요한 역할을 하는 것으로 점차 인식되고 있는 수면은 치료 개입을 위한 흥미로운 기회를 제공합니다. 학습 과정의 두 번째 단계인 기억 통합은 단기 기억 흔적을 안정적인 장기 표현으로 변환하는 활동입니다(Dudai, 2012). 지배적인 견해 중 하나는 뇌의 '오프라인' 수면 상태 동안 해마-신피질 상호작용을 통해 통합이 일어난다는 것입니다(Buzsaki, 1989; Diekelmann and Born, 2010). 이 상호 작용을 담당하는 주요 전기생리학적 패턴은 선행 학습과 관련된 신경 발화의 시공간적 패턴이 압축된 시간 척도에서 재생되는 해마 샤프 웨이브 리플(SPW-R)입니다(O'Neill et al., 2010). . 학습은 후속 수면에서 SPW-R의 발생률과 신경 내용 모두에 영향을 미칩니다. 반대로 다양한 방법으로 SPW-R을 수정하면 통합 프로세스에 영향을 미칩니다. 예를 들어, 설치류에서 SPW-R을 선택적으로 제거하면 해마의 외과적 제거만큼 극적으로 학습을 손상시키지만, 그러한 실험적 조작이 학습 후 수면의 다른 측면을 변경하지 않은 상태로 남겨둡니다(Girardeau et al., 2009). SPW-R 외에도 두 가지 다른 SWS 관련 진동이 기억 통합과 관련되어 있습니다. 느린 진동의 진폭과 일관성 및 수면 방추 밀도는 SWS가 해마에 의존하는 선언적 기억 작업이 선행될 때 증가합니다(Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) 또는 절차적 기술 학습(Huber et al., 2004). SPW-R은 수면 방추(12~16Hz)에 의해 조절되며, 이는 느린(0.5~1.5Hz) 및 초저속(0.1Hz) 진동에 의해 조정됩니다(Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 2011). ). 이러한 교차 주파수 결합은 복잡하고 분산된 신경 시스템이 신피질-내후각 피질(EC)-해마 활동을 조정함을 시사합니다.

최근에 저주파(0.01 - 0.1Hz) 혈중 산소 수준 의존(BOLD) fMRI 상관 관계가 일부 형태의 학습을 포함하여 기본 휴식 기간에 비해 인코딩 후 휴식 기간 동안 향상될 수 있음이 입증되었습니다. 7-11. 또한, 우리는 참가자들 사이에서 해마-피질 휴식 연결의 변화의 크기가 후속 연관 기억 성능과 관련이 있음을 입증했습니다 10.

이러한 공간적 및 시간적 관계는 신피질의 느린 진동 및/또는 시상피질의 수면 방추에 영향을 미침으로써 해마 활동과 그에 따른 기억 강화에 영향을 미칠 수 있는 놀라운 기회를 제공합니다(Ozen et al., 2010). 특히, 피질 리듬은 비침습적 자극 또는 행동 개입에 의해 편향될 수 있으므로 잠재적으로 학습을 향상시키거나 방해할 수 있습니다.

실제로 여러 연구에서 건강한 피험자에서 TCS와 같은 비침습적 뇌 자극 기술을 조기 수면 중에 적용함으로써 SWS 관련 전기 패턴을 강화할 수 있음을 입증했습니다(Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini). 외, 2007). 구체적으로, 초기 SWS 수면 중 낮은 델타 주파수(0.75Hz) TCS는 해마 의존적 선언적 기억 작업인 단어쌍 연관 기억의 내인성 진동 및 수면 후 증가를 증가시켰습니다(Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011 ). TCS를 통한 SWS의 조절은 간질 및 기타 신경 장애가 있는 환자의 인지 영역 범위 전반에 걸쳐 학습 결과를 향상시킬 수 있습니다.

TCS: 배경 및 안전 문제. TCS는 두피 전극을 통해 낮은 진폭의 전류를 전달하는 비침습적 뇌 자극 방법입니다. 전류 매개변수는 전류를 단방향으로 전달하도록 변경될 수 있습니다[즉. 경두개 직류 자극(TDCS)], 교대[즉. 경두개 교류 자극(TACS)], 또는 무작위 방식[즉. Transcranial Random Noise Stimulation(TRNS)], 다른 방향으로 내인성 뇌 진동에 영향을 미칩니다. 인간과 동물 모델 모두에 대한 수십 년간의 연구는 TCS가 뇌 활동을 조절할 수 있음을 보여주었습니다 - 피질 흥분성을 향상시키고 감소시킵니다(Priori, 2003에서 검토됨). TCS의 장점에는 저렴한 비용, 관리 용이성, 안전성 프로필, 비침습적이고 무통 특성이 포함됩니다.

TCS는 두피에 미약한 직류를 인가하는 방식을 기반으로 합니다. 낮은 진폭(<2 mA) 전류가 두피 전극을 통해 적용되고 두개골을 관통하여 뇌로 들어갑니다. 두피에 상당한 전류 단락이 있지만, 최근 두 가지 모델링 연구(Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007)에서 보여지는 것처럼 충분한 전류가 뇌를 관통하여 막횡단 신경 전위를 수정합니다. 흥분 수준에 영향을 미치고 개별 뉴런의 발사 속도를 조절합니다. TCS가 충분한 기간 동안 적용되면 피질 기능이 자극 기간을 넘어 변경될 수 있으며(Nitsche and Paulus, 2001) 피질 흥분성 변화의 방향은 현재 방향에 따라 달라집니다.

1950년대와 60년대로 거슬러 올라가는 TCS의 효과에 대한 여러 잘 수행된 동물 연구는 뇌 기능을 조절하는 능력을 보여줍니다. 이러한 연구는 뇌 표면에 적용된 분극화 전류가 피질 활동의 조절을 초래한다는 것을 입증했습니다. 피질의 표면 양극 분극화는 자발적인 단위 방전을 증가시키고(Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962) 발작 활동을 개시하는 반면(Goldring and O'Leary, 1951), 음극 분극화는 일반적으로 이러한 현상을 억제합니다. 낮은 수준의 표면 분극화는 또한 학습된 운동 반응의 획득을 용이하게 하고 유발된 피질 단위 방전 패턴의 장기간 변화를 유도하는 것으로 나타났습니다(Bindman et al., 1964). 또한, Purpura et al. (1965) 고양이의 추체경로 세포를 연구한 결과 장기간의 분극화는 후유증뿐만 아니라 진행성 막 및 시냅스 후 전위 변화를 일으킬 수 있음을 보여주었습니다(Purpura 및 McMurtry, 1965). 보다 최근에는 쥐를 대상으로 한 세포외 및 세포내 연구에서 TCS가 해마를 포함한 광범위한 피질 영역에서 뉴런을 안정적으로 동반할 수 있음을 보여주었습니다(Ozen et al, 2010).

TCS는 반복적 경두개 자기 자극(rTMS)과 같은 비침습적 뇌 자극의 다른 기술과 비교할 때 몇 가지 이점을 제공합니다. 여기에는 (1) 작은 크기의 전극 및 자극기(따라서 휴대 가능), (2) 임상 실습에서 쉽게 사용할 수 있는 간단하고 저렴한 기술, (3) 지속 효과 - TCS의 조절 효과 rTMS에 비해 더 오래 지속됨[예: TDCS 13분은 최대 2시간 동안 뇌 흥분성을 변화시킬 수 있음(Nitsche and Paulus, 2001)], (4) 임상 시험 환경에서 더 쉽게 맹검(Gandiga et al., 2006) ) 및 (5) 잘 확립된 안전성 프로파일(Liebetanz et al., 2009).