Transkraniální stimulace během spánku pro zlepšení kognice u epilepsie

Epilepsie a kognitivní dysfunkce Nedávné výzkumy naznačují, že více než 60 % pacientů s epilepsií trpí kognitivní poruchou, jako je dysfunkce paměti, pozornosti a exekutivy (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). Závažnost a profil kognitivní poruchy jsou heterogenní a závisí na epileptickém syndromu, věku propuknutí, kontrole záchvatů, frekvenci interiktální aktivity, strukturálních abnormalitách mozku a užívání antiepileptik (Elger et al., 2004, Helmstaedter a Witt, 2012, Zeman a kol., 2012).

Porucha deklarativní paměti je nejčastější kognitivní stížností u pacientů s epilepsií temporálního laloku a dalšími epilepsiemi souvisejícími s lokalizací (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter a Witt, 2012). Byly popsány tři typy paměťových deficitů spojených s epilepsií: přechodná epileptická amnézie, zrychlené dlouhodobé zapomínání a ztráta paměti na dálku (Butler a Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). Zejména urychlené dlouhodobé zapomínání – definované jako potíže se zachováním vzpomínek, které bylo zpočátku možné získat – bylo nedávno hlášeno jako častější, než bylo dříve rozpoznáno (Witt et al., 2012).

Současné terapeutické přístupy zahrnují léčbu antiepileptiky, sledování vedlejších účinků a snížení frekvence záchvatů a interiktální frekvence. Avšak i když byly optimalizovány, léčba prokázala pouze omezenou účinnost a nemoduluje základní patofyziologii (Meador, 2011, Lin et al., 2012). Navzdory prevalenci kognitivní komorbidity mezi pacienty s epilepsií neexistují žádné účinné terapie.

Konsolidace paměti související se spánkem Při učení existují dva hlavní kroky: 1) péče o informace a jejich kódování a 2) stabilizace nebo konsolidace přechodně kódovaných informací (Squire, 1992). Tyto kroky zahrnují různé fyziologické mechanismy, různé stavy mozku a různé typy interakcí mezi hipokampálně-neokortikálními okruhy. Získávání nových informací může být ovlivněno buď ve fázi akvizice nebo konsolidace. Strategie na posílení tvorby paměti se proto mohou zaměřit na kterýkoli z těchto kroků.

Spánek, který je stále více uznáván pro svou kritickou roli při konsolidaci paměti, poskytuje zajímavou příležitost pro terapeutickou intervenci. Konsolidace paměti, druhá fáze v procesu učení, je aktivita přeměny stop krátkodobé paměti na stabilní dlouhodobé reprezentace (Dudai, 2012). Jedním z převládajících názorů je, že ke konsolidaci dochází prostřednictvím hipokampálně-neokortikální interakce během „offline“ stavu spánku mozku (Buzsaki, 1989; Diekelmann a Born, 2010). Klíčovým elektrofyziologickým vzorem odpovědným za tuto interakci je zvlnění ostrých vln hippocampu (SPW-R), během kterého se časoprostorové vzorce neuronového výboje spojené s předchozím učením přehrávají v komprimovaných časových škálách (O'Neill et al., 2010) . Učení ovlivňuje jak výskyt, tak neuronální obsah SPW-R v následném spánku. Naopak modifikace SPW-R různými prostředky ovlivňuje proces konsolidace. Například selektivní eliminace SPW-R u hlodavců zhoršuje učení stejně dramaticky jako chirurgické odstranění hipokampu, i když taková experimentální manipulace ponechává jiné aspekty spánku po učení nezměněné (Girardeau et al., 2009). Kromě SPW-R se na konsolidaci paměti podílejí dvě další oscilace související se SWS: amplituda a koherence pomalých oscilací a hustota spánkového vřetena se zvýší, když SWS předcházejí hippokampálně závislé úlohy deklarativní paměti (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) nebo učení procedurálních dovedností (Huber et al., 2004). SPW-R jsou modulovány spánkovými vřeteny (12-16 Hz), která jsou zase řízena pomalými (0,5-1,5 Hz) a ultrapomalými (0,1 Hz) oscilacemi (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 201 ). Taková křížová frekvenční vazba naznačuje, že komplexní a distribuovaný neuronální systém koordinuje neokortikálně-entorinální kortex (EC)-hippokampální aktivitu.

Nedávno bylo prokázáno, že nízkofrekvenční (0,01 - 0,1 Hz) fMRI korelace závislé na hladině kyslíku v krvi (BOLD) mohou být zesíleny během post-kódování dob bdělého odpočinku ve srovnání s výchozími dobami odpočinku se zahrnutím některých forem učení. 7-11. Dále jsme mezi účastníky prokázali, že velikost změn v hipokampálně-kortikální klidové konektivitě souvisí s následným výkonem asociativní paměti 10.

Tyto prostorové a časové vztahy poskytují pozoruhodnou příležitost ovlivnit aktivitu hipokampu, a tím i konsolidaci paměti, ovlivněním neokortikálních pomalých oscilací a/nebo thalamokortikálních spánkových vřetének (Ozen et al., 2010). Konkrétně mohou být kortikální rytmy ovlivněny neinvazivní stimulací nebo behaviorálními intervencemi, a tím potenciálně zlepšit nebo narušit učení.

Několik studií skutečně prokázalo, že elektrické vzorce související se SWS lze u zdravých subjektů posílit neinvazivními technikami stimulace mozku, jako je TCS, aplikovanými během časného spánku (Marshall a kol., 2004, Marshall a kol., 2006, Massimini a kol., 2007). Konkrétně nízká delta frekvence (0,75 Hz) TCS během časného spánku SWS zvýšila endogenní oscilace a po spánku zisk asociační paměti slovních párů, což je úkol deklarativní paměti závislý na hipokampu (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011 ). Modulace SWS prostřednictvím TCS může zlepšit výsledky učení v celé řadě kognitivních domén u pacientů s epilepsií a jinými neurologickými poruchami.

TCS: Pozadí a bezpečnostní problémy. TCS je metoda neinvazivní stimulace mozku, která dodává proud s nízkou amplitudou přes elektrody na hlavě. Parametry proudu mohou být změněny tak, aby dodávaly proud jednosměrně [tj. transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (TDCS)], střídavé [tj. transkraniální stimulace střídavým proudem (TACS)], nebo náhodným způsobem [tj. transcranial random noise stimulation (TRNS)], k ovlivnění endogenních mozkových oscilací v různých směrech. Desítky let výzkumu na lidských i zvířecích modelech ukázaly, že TCS může modulovat mozkovou aktivitu – jak zvýšit, tak snížit kortikální excitabilitu (přehled v Priori, 2003). Mezi výhody TCS patří nízká cena, snadná administrace, bezpečnostní profil a jeho neinvazivní a bezbolestný charakter.

TCS je založen na aplikaci slabého stejnosměrného proudu na pokožku hlavy. Proudy s nízkou amplitudou (<2 mA) jsou aplikovány prostřednictvím elektrod na temeni hlavy a pronikají do lebky a vstoupí do mozku. I když dochází k podstatnému posunu proudu v pokožce hlavy, do mozku proniká dostatečný proud, aby modifikoval transmembránový neuronální potenciál, jak ukázaly dvě nedávné modelovací studie (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007). ovlivnit úroveň excitability a modulovat rychlost střelby jednotlivých neuronů. Když je TCS aplikován po dostatečně dlouhou dobu, kortikální funkce může být změněna po stimulační periodě (Nitsche a Paulus, 2001) a směr změn kortikální excitability závisí na aktuální orientaci.

Několik dobře provedených studií na zvířatech o účincích TCS pocházejících z 50. a 60. let minulého století prokazuje jeho schopnost modulovat mozkové funkce. Tyto studie ukázaly, že polarizační proudy aplikované na povrch mozku vedou k modulaci kortikální aktivity. Povrchová anodická polarizace kůry zvyšuje spontánní jednotkové výboje (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962) a iniciuje paroxysmální aktivitu (Goldring a O'Leary, 1951), zatímco katodická polarizace tyto události obecně potlačuje. Ukázalo se také, že nízkoúrovňová povrchová polarizace usnadňuje získávání naučených motorických reakcí a vyvolává prodloužené změny ve vzorcích evokovaných výbojů kortikálních jednotek (Bindman et al., 1964). Dále Purpura et al. (1965), studující buňky pyramidálního traktu z koček, prokázali, že prodloužená období polarizace mohou způsobit progresivní membránové a postsynaptické změny potenciálu a také následné účinky (Purpura a McMurtry, 1965). Nedávno extracelulární a intracelulární studie u potkanů ​​ukázaly, že TCS může spolehlivě strhávat neurony v rozšířených kortikálních oblastech, včetně hippocampu (Ozen et al, 2010).

TCS nabízí několik výhod ve srovnání s jinými technikami neinvazivní mozkové stimulace, jako je repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS). Patří mezi ně: (1) malá velikost elektrod a stimulátoru, což umožňuje přenosné použití, (2) jednoduchá a nenákladná technika, kterou lze snadno převést do klinické praxe, (3) trvalé účinky – modulační účinky TCS vydrží déle ve srovnání s rTMS [např. 13 minut TDCS může změnit dráždivost mozku až na 2 hodiny (Nitsche a Paulus, 2001)], (4) snadněji zaslepení v prostředí klinických studií (Gandiga et al., 2006 a (5) dobře zavedený bezpečnostní profil (Liebetanz et al., 2009).