Estimulación transcraneal durante el sueño para mejorar la cognición en la epilepsia

Epilepsia y disfunción cognitiva Investigaciones recientes sugieren que más del 60% de los pacientes con epilepsia sufren deterioro cognitivo, como disfunción de la memoria, atencional y ejecutiva (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). La gravedad y el perfil del deterioro cognitivo son heterogéneos y dependen del síndrome de epilepsia, la edad de inicio, el control de las crisis, la frecuencia de la actividad interictal, las anomalías cerebrales estructurales y el uso de medicación antiepiléptica (Elger et al., 2004, Helmstaedter y Witt, 2012, Zeman et al., 2012).

El deterioro de la memoria declarativa es la queja cognitiva más común en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal y otras epilepsias relacionadas con la localización (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter y Witt, 2012). Se han descrito tres tipos de déficits de memoria asociados a la epilepsia: amnesia epiléptica transitoria, olvido acelerado a largo plazo y pérdida de memoria remota (Butler y Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). En particular, se ha informado recientemente que el olvido acelerado a largo plazo, definido como una dificultad para retener recuerdos que inicialmente se podían adquirir, es más frecuente de lo que se reconocía anteriormente (Witt et al., 2012).

Los enfoques terapéuticos actuales incluyen el manejo de fármacos antiepilépticos, el control de los efectos secundarios y la disminución de las convulsiones y la frecuencia interictal. Sin embargo, incluso cuando se optimizaron, los tratamientos han mostrado solo una efectividad limitada y no modulan la fisiopatología subyacente (Meador, 2011, Lin et al., 2012). De hecho, a pesar de la prevalencia de la comorbilidad cognitiva entre los pacientes con epilepsia, no existen terapias efectivas.

Consolidación de la memoria relacionada con el sueño Hay dos pasos principales en el aprendizaje: 1) atender y codificar la información y 2) estabilizar o consolidar la información codificada transitoriamente (Squire, 1992). Estos pasos involucran diferentes mecanismos fisiológicos, diferentes estados cerebrales y diferentes tipos de interacciones entre circuitos hipocampales-neocorticales. La adquisición de nueva información puede verse afectada tanto en la fase de adquisición como en la de consolidación. Por lo tanto, las estrategias para mejorar la formación de la memoria pueden apuntar a cualquiera de estos pasos.

El sueño, cada vez más reconocido por su papel crítico en la consolidación de la memoria, brinda una oportunidad intrigante para la intervención terapéutica. La consolidación de la memoria, la segunda etapa del proceso de aprendizaje, es la actividad de transformar las huellas de la memoria a corto plazo en representaciones estables a largo plazo (Dudai, 2012). Una de las opiniones predominantes es que la consolidación se produce a través de la interacción hipocampal-neocortical durante el estado de sueño "fuera de línea" del cerebro (Buzsaki, 1989; Diekelmann y Born, 2010). El patrón electrofisiológico clave responsable de esta interacción es la ondulación de onda aguda del hipocampo (SPW-R), durante la cual los patrones espacio-temporales de activación neuronal asociados con el aprendizaje precedido se reproducen en escalas de tiempo comprimidas (O'Neill et al., 2010) . El aprendizaje afecta tanto la incidencia como el contenido neuronal de los SPW-R en el sueño posterior. Por el contrario, la modificación de los SPW-R por diversos medios afecta el proceso de consolidación. Por ejemplo, la eliminación selectiva de SPW-R en roedores afecta el aprendizaje de manera tan dramática como la extirpación quirúrgica del hipocampo, aunque dicha manipulación experimental deja inalterados otros aspectos del sueño posterior al aprendizaje (Girardeau et al., 2009). Además de los SPW-R, se han implicado otras dos oscilaciones relacionadas con SWS en la consolidación de la memoria: la amplitud y la coherencia de las oscilaciones lentas y la densidad del huso del sueño aumentan cuando el SWS está precedido por tareas de memoria declarativa dependientes del hipocampo (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) o aprendizaje de habilidades procedimentales (Huber et al., 2004). Los SPW-R están modulados por husos de sueño (12-16 Hz), que a su vez están orquestados por oscilaciones lentas (0,5-1,5 Hz) y ultralentas (0,1 Hz) (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 2011 ). Tal acoplamiento de frecuencia cruzada sugiere que un sistema neuronal complejo y distribuido coordina la actividad del hipocampo de la corteza entorrinal-neocortical (EC).

Recientemente, se ha demostrado que las correlaciones de IRMf dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) de baja frecuencia (0,01 - 0,1 Hz) se pueden mejorar durante los períodos de descanso posteriores a la codificación en relación con los períodos de descanso de referencia con la inclusión de algunas formas de aprendizaje. 7-11. Además, hemos demostrado, entre los participantes, que la magnitud de los cambios en la conectividad hipocampal-cortical en reposo está relacionada con el posterior rendimiento de la memoria asociativa 10.

Estas relaciones espaciales y temporales brindan una oportunidad notable para influir en la actividad del hipocampo y, por lo tanto, en la consolidación de la memoria, al afectar las oscilaciones lentas neocorticales y/o los husos del sueño talamocorticales (Ozen et al., 2010). Específicamente, los ritmos corticales pueden verse sesgados por la estimulación no invasiva o las intervenciones conductuales, lo que podría mejorar o interferir con el aprendizaje.

De hecho, varios estudios han demostrado que los patrones eléctricos relacionados con SWS pueden mejorarse en sujetos sanos mediante técnicas de estimulación cerebral no invasiva, como TCS, aplicadas durante el sueño temprano (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007). Específicamente, el TCS de baja frecuencia delta (0,75 Hz) durante el sueño SWS temprano aumentó las oscilaciones endógenas y la ganancia posterior al sueño de la memoria de asociación de pares de palabras, una tarea de memoria declarativa dependiente del hipocampo (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011). ). La modulación de SWS, a través de TCS, puede mejorar los resultados de aprendizaje en una variedad de dominios cognitivos para pacientes con epilepsia y otros trastornos neurológicos.

TCS: Antecedentes y cuestiones de seguridad. TCS es un método de estimulación cerebral no invasiva que proporciona corriente de baja amplitud a través de electrodos en el cuero cabelludo. Los parámetros de corriente se pueden modificar para suministrar corriente de forma unidireccional [es decir. estimulación de corriente continua transcraneal (TDCS)], alternando [es decir. estimulación de corriente alterna transcraneal (TACS)], o de manera aleatoria [es decir. estimulación de ruido aleatorio transcraneal (TRNS)], para afectar las oscilaciones cerebrales endógenas en diferentes direcciones. Décadas de investigación tanto en humanos como en modelos animales han demostrado que el TCS puede modular la actividad cerebral, tanto para mejorar como para reducir la excitabilidad cortical (revisado en Priori, 2003). Las ventajas de TCS incluyen bajo costo, facilidad de administración, perfil de seguridad y su naturaleza no invasiva e indolora.

TCS se basa en la aplicación de una corriente directa débil al cuero cabelludo. Se aplican corrientes de baja amplitud (<2 mA) a través de los electrodos del cuero cabelludo y penetran el cráneo para ingresar al cerebro. Aunque hay una derivación sustancial de corriente en el cuero cabelludo, suficiente corriente penetra en el cerebro para modificar el potencial neuronal transmembrana, como lo demuestran dos estudios de modelado recientes (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007) y, por lo tanto, influir en el nivel de excitabilidad y modular la velocidad de activación de las neuronas individuales. Cuando se aplica TCS durante un tiempo suficiente, la función cortical puede alterarse más allá del período de estimulación (Nitsche y Paulus, 2001) y la dirección de los cambios de excitabilidad cortical depende de la orientación actual.

Varios estudios en animales bien realizados sobre los efectos de TCS que se remontan a las décadas de 1950 y 1960 demuestran su capacidad para modular la función cerebral. Estos estudios demostraron que las corrientes polarizantes aplicadas a la superficie del cerebro dan como resultado una modulación de la actividad cortical. La polarización anódica superficial de la corteza aumenta las descargas unitarias espontáneas (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962) e inicia la actividad paroxística (Goldring y O'Leary, 1951), mientras que la polarización catódica generalmente deprime estos eventos. También se demostró que la polarización superficial de bajo nivel facilita la adquisición de respuestas motoras aprendidas e induce cambios prolongados en los patrones de descargas de unidades corticales evocadas (Bindman et al., 1964). Además, Púrpura et al. (1965), al estudiar las células del tracto piramidal de los gatos, demostraron que los períodos prolongados de polarización pueden producir cambios progresivos en la membrana y en el potencial postsináptico, así como efectos secundarios (Purpura y McMurtry, 1965). Más recientemente, estudios extracelulares e intracelulares en ratas han demostrado que TCS puede arrastrar neuronas de manera confiable en áreas corticales extensas, incluido el hipocampo (Ozen et al, 2010).

TCS ofrece varias ventajas en comparación con otras técnicas de estimulación cerebral no invasiva, como la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS). Estos incluyen: (1) tamaño pequeño de los electrodos y el estimulador, lo que permite el uso portátil, (2) técnica simple y económica que se puede traducir fácilmente para su uso en la práctica clínica, (3) efectos duraderos: los efectos moduladores de TCS duran más en comparación con la rTMS [p. ej., 13 minutos de TDCS pueden cambiar la excitabilidad cerebral hasta por 2 horas (Nitsche y Paulus, 2001)], (4) se ciegan más fácilmente en el marco de ensayos clínicos (Gandiga et al., 2006) ), y (5) perfil de seguridad bien establecido (Liebetanz et al., 2009).