Transcraniële stimulatie tijdens de slaap om de cognitie bij epilepsie te verbeteren

Epilepsie en cognitieve disfunctie Recent onderzoek suggereert dat meer dan 60% van de patiënten met epilepsie lijdt aan cognitieve stoornissen, zoals geheugen-, aandachts- en executieve disfunctie (Elger et al., 2004; Lin et al., 2012). De ernst en het profiel van cognitieve stoornissen zijn heterogeen en hangen af ​​van het epilepsiesyndroom, de aanvangsleeftijd, de beheersing van de aanvallen, de frequentie van interictale activiteit, structurele hersenafwijkingen en het gebruik van anti-epileptica (Elger et al., 2004; Helmstaedter en Witt, 2012, Zeman et al., 2012).

Aantasting van het declaratieve geheugen is de meest voorkomende cognitieve klacht bij patiënten met temporaalkwabepilepsie en andere lokalisatiegerelateerde epilepsie (Oyegbile et al., 2004; Hoppe et al., 2007; Helmstaedter en Witt, 2012). Er zijn drie soorten geheugenstoornissen beschreven die verband houden met epilepsie: voorbijgaande epileptische amnesie, versneld langdurig vergeten en geheugenverlies op afstand (Butler en Zeman, 2008; Zeman et al., 2012). Met name versneld vergeten op lange termijn - gedefinieerd als een moeilijkheid om herinneringen vast te houden die aanvankelijk konden worden verworven - komt recentelijk vaker voor dan eerder werd erkend (Witt et al., 2012).

De huidige therapeutische benaderingen omvatten het beheer van anti-epileptica, het controleren op bijwerkingen en het verminderen van aanvallen en interictale frequentie. Maar zelfs als ze zijn geoptimaliseerd, zijn behandelingen slechts beperkt effectief gebleken en moduleren ze de onderliggende pathofysiologie niet (Meador, 2011, Lin et al., 2012). Ondanks de prevalentie van cognitieve comorbiditeit bij epilepsiepatiënten bestaan ​​er inderdaad geen effectieve therapieën.

Slaapgerelateerde geheugenconsolidatie Er zijn twee belangrijke stappen bij het leren: 1) aandacht besteden aan en coderen van de informatie en 2) het stabiliseren of consolideren van de tijdelijk gecodeerde informatie (Squire, 1992). Deze stappen omvatten verschillende fysiologische mechanismen, verschillende hersentoestanden en verschillende soorten interacties tussen hippocampus-neocorticale circuits. Het verwerven van nieuwe informatie kan worden beïnvloed in de acquisitie- of consolidatiefase. Daarom kunnen strategieën om geheugenvorming te verbeteren zich op een van deze stappen richten.

Slaap, dat steeds meer wordt erkend vanwege zijn cruciale rol bij geheugenconsolidatie, biedt een intrigerende mogelijkheid voor therapeutische interventie. Geheugenconsolidatie, de tweede fase in het leerproces, is de activiteit van het transformeren van kortetermijngeheugensporen in stabiele langetermijnrepresentaties (Dudai, 2012). Een van de overheersende opvattingen is dat consolidatie plaatsvindt via hippocampus-neocorticale interactie tijdens de 'offline' slaaptoestand van de hersenen (Buzsaki, 1989; Diekelmann en Born, 2010). Het belangrijkste elektrofysiologische patroon dat verantwoordelijk is voor deze interactie is de hippocampale scherpe golfrimpel (SPW-R), waarin de spatio-temporele patronen van neuronaal vuren geassocieerd met eerder leren worden herhaald in gecomprimeerde tijdschalen (O'Neill et al., 2010) . Leren beïnvloedt zowel de incidentie als de neuronale inhoud van SPW-R's in de daaropvolgende slaap. Omgekeerd heeft wijziging van SPW-R's op verschillende manieren invloed op het consolidatieproces. Selectieve eliminatie van SPW-R's bij knaagdieren belemmert bijvoorbeeld het leren net zo dramatisch als chirurgische verwijdering van de hippocampus, hoewel dergelijke experimentele manipulatie andere aspecten van de slaap na het leren ongewijzigd laat (Girardeau et al., 2009). Naast SPW-R's zijn twee andere SWS-gerelateerde oscillaties betrokken bij geheugenconsolidatie: de amplitude en coherentie van langzame oscillaties en de dichtheid van de slaapspoel worden verhoogd wanneer SWS wordt voorafgegaan door hippocampaal-afhankelijke declaratieve geheugentaken (Gais et al., Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) of procedureel leren van vaardigheden (Huber et al., 2004). SPW-R's worden gemoduleerd door slaapspoelen (12-16 Hz), die op hun beurt worden georkestreerd door langzame (0,5-1,5 Hz) en ultraslow (0,1 Hz) oscillaties (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 2011 ). Een dergelijke kruisfrequentiekoppeling suggereert dat een complex en gedistribueerd neuronaal systeem de neocorticale-entorhinale cortex (EC) -hippocampale activiteit coördineert.

Onlangs is aangetoond dat laagfrequente (0,01 - 0,1 Hz) bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) fMRI-correlaties kunnen worden verbeterd tijdens waakrustperioden na het coderen ten opzichte van basisrustperioden door enkele vormen van leren op te nemen 7-11. Bovendien hebben we bij alle deelnemers aangetoond dat de omvang van veranderingen in hippocampus-corticale rustende connectiviteit verband houdt met latere associatieve geheugenprestaties 10.

Deze ruimtelijke en temporele relaties bieden een opmerkelijke mogelijkheid om hippocampale activiteit te beïnvloeden, en daarmee geheugenconsolidatie, door neocorticale langzame oscillaties en/of thalamocorticale slaapspoelen te beïnvloeden (Ozen et al., 2010). In het bijzonder kunnen corticale ritmes worden vertekend door niet-invasieve stimulatie of gedragsinterventies, waardoor het leren mogelijk wordt verbeterd of verstoord.

Verschillende onderzoeken hebben inderdaad aangetoond dat SWS-gerelateerde elektrische patronen bij gezonde proefpersonen kunnen worden versterkt door niet-invasieve hersenstimulatietechnieken, zoals TCS, toegepast tijdens de vroege slaap (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini e.a., 2007). In het bijzonder verhoogde TCS met een lage deltafrequentie (0,75 Hz) tijdens de vroege SWS-slaap de endogene oscillaties en de versterking na het slapen van woordpaar-associatiegeheugen, een hippocampusafhankelijke declaratieve geheugentaak (Marshall et al., 2006; Marshall et al., 2011 ). Modulatie van SWS, via TCS, kan leerresultaten verbeteren in een reeks cognitieve domeinen voor patiënten met epilepsie en andere neurologische aandoeningen.

TCS: Achtergrond- en veiligheidskwesties. TCS is een methode van niet-invasieve hersenstimulatie die stroom met een lage amplitude levert via hoofdhuidelektroden. Huidige parameters kunnen worden gewijzigd om stroom te leveren in een richting [dwz. transcraniële gelijkstroomstimulatie (TDCS)], alternerend [dwz. transcraniële wisselstroomstimulatie (TACS)], of op willekeurige wijze [dwz. transcraniële willekeurige ruisstimulatie (TRNS)], om endogene hersenoscillaties in verschillende richtingen te beïnvloeden. Tientallen jaren van onderzoek in zowel menselijke als dierlijke modellen hebben aangetoond dat TCS de hersenactiviteit kan moduleren - zowel om de corticale prikkelbaarheid te verbeteren als te verminderen (besproken in Priori, 2003). Voordelen van TCS zijn lage kosten, gemakkelijke toediening, veiligheidsprofiel en de niet-invasieve en pijnloze aard ervan.

TCS is gebaseerd op de toepassing van een zwakke gelijkstroom op de hoofdhuid. Stromen met een lage amplitude (<2 mA) worden via de hoofdhuidelektroden aangelegd en dringen de schedel binnen om de hersenen binnen te dringen. Hoewel er een substantiële shunting van de stroom in de hoofdhuid is, dringt er voldoende stroom door de hersenen om het transmembraan neuronale potentieel te wijzigen, zoals blijkt uit twee recente modelstudies (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007), en dus, beïnvloeden het niveau van prikkelbaarheid en moduleren de vuursnelheid van individuele neuronen. Wanneer TCS gedurende een voldoende lange tijd wordt toegepast, kan de corticale functie na de stimulatieperiode worden veranderd (Nitsche en Paulus, 2001) en de richting van de veranderingen in de corticale prikkelbaarheid hangt af van de huidige oriëntatie.

Verschillende goed uitgevoerde dierstudies naar de effecten van TCS uit de jaren 50 en 60 tonen aan dat het de hersenfunctie kan moduleren. Deze onderzoeken toonden aan dat polariserende stromen die op het oppervlak van de hersenen worden toegepast, resulteren in een modulatie van de corticale activiteit. Oppervlakte-anodische polarisatie van de cortex verhoogt spontane eenheidsontladingen (Burns, 1954; Creutzfeldt et al., 1962) en initieert paroxysmale activiteit (Goldring en O'Leary, 1951), terwijl kathodische polarisatie deze gebeurtenissen in het algemeen onderdrukt. Er werd ook aangetoond dat oppervlaktepolarisatie op een laag niveau de verwerving van aangeleerde motorische reacties vergemakkelijkt en langdurige veranderingen in patronen van opgeroepen corticale eenheidsontladingen induceert (Bindman et al., 1964). Verder hebben Purpura et al. (1965), die cellen van het piramidekanaal van katten bestudeerde, toonde aan dat langdurige periodes van polarisatie progressieve membraan- en postsynaptische potentiaalveranderingen kunnen veroorzaken, evenals na-effecten (Purpura en McMurtry, 1965). Meer recentelijk hebben extracellulaire en intracellulaire studies bij ratten aangetoond dat TCS op betrouwbare wijze neuronen kan meeslepen in wijdverspreide corticale gebieden, waaronder de hippocampus (Ozen et al, 2010).

TCS biedt verschillende voordelen ten opzichte van andere technieken van niet-invasieve hersenstimulatie, zoals repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS). Deze omvatten: (1) klein formaat van de elektroden en stimulator, waardoor draagbaar gebruik mogelijk is, (2) eenvoudige en niet-dure techniek die gemakkelijk kan worden vertaald voor gebruik in de klinische praktijk, (3) duurzame effecten - de modulerende effecten van TCS gaan langer mee in vergelijking met rTMS [bijv. 13 minuten TDCS kunnen de prikkelbaarheid van de hersenen tot wel 2 uur lang veranderen (Nitsche en Paulus, 2001)], (4) gemakkelijker verblind in de setting van klinische onderzoeken (Gandiga et al., 2006 ), en (5) goed ingeburgerd veiligheidsprofiel (Liebetanz et al., 2009).