Транскраниальная стимуляция во время сна для улучшения когнитивных функций при эпилепсии

Эпилепсия и когнитивная дисфункция Недавние исследования показывают, что более 60% пациентов с эпилепсией страдают когнитивными нарушениями, такими как нарушение памяти, внимания и исполнительной функции (Elger et al., 2004; Lin et al., 2012). Тяжесть и профиль когнитивных нарушений неоднородны и зависят от эпилептического синдрома, возраста начала, контроля приступов, частоты межприступной активности, структурных аномалий головного мозга и применения противоэпилептических препаратов (Elger et al., 2004, Helmstaedter and Witt, 2012, Земан и др., 2012).

Нарушение декларативной памяти является наиболее распространенной когнитивной жалобой у пациентов с височной эпилепсией и другими эпилепсиями, связанными с локализацией (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter and Witt, 2012). Описаны три типа нарушений памяти, связанных с эпилепсией: транзиторная эпилептическая амнезия, ускоренное долговременное забывание и потеря отдаленной памяти (Butler and Zeman, 2008; Zeman et al., 2012). В частности, недавно сообщалось, что ускоренное долговременное забывание, определяемое как трудности с сохранением воспоминаний, которые изначально можно было приобрести, стало более распространенным, чем считалось ранее (Witt et al., 2012).

Современные терапевтические подходы включают управление противоэпилептическими препаратами, мониторинг побочных эффектов и снижение частоты приступов и межприступов. Однако даже при оптимизации методы лечения показали лишь ограниченную эффективность и не влияют на основную патофизиологию (Meador, 2011, Lin et al., 2012). Действительно, несмотря на распространенность когнитивных сопутствующих заболеваний среди пациентов с эпилепсией, эффективных методов лечения не существует.

Консолидация памяти, связанной со сном. В обучении есть два основных этапа: 1) внимание к информации и ее кодирование и 2) стабилизация или консолидация временно закодированной информации (Squire, 1992). Эти этапы включают разные физиологические механизмы, разные состояния мозга и разные типы взаимодействий между гиппокампально-неокортикальными цепями. На получение новой информации можно повлиять либо на этапе приобретения, либо на этапе консолидации. Следовательно, стратегии улучшения формирования памяти могут быть нацелены на любой из этих шагов.

Сон, все более признаваемый за его решающую роль в консолидации памяти, предоставляет интригующую возможность для терапевтического вмешательства. Консолидация памяти, второй этап процесса обучения, представляет собой деятельность по преобразованию следов кратковременной памяти в устойчивые долговременные представления (Dudai, 2012). Одна из преобладающих точек зрения состоит в том, что консолидация происходит посредством гиппокампально-неокортального взаимодействия во время «офлайнового» состояния сна мозга (Buzsaki, 1989; Diekelmann and Born, 2010). Ключевым электрофизиологическим паттерном, ответственным за это взаимодействие, является пульсация острой волны гиппокампа (SPW-R), во время которой пространственно-временные паттерны возбуждения нейронов, связанные с предшествующим обучением, воспроизводятся в сжатых временных масштабах (O'Neill et al., 2010). . Обучение влияет как на частоту возникновения, так и на содержание нейронов SPW-R в последующем сне. И наоборот, модификация SPW-R различными способами влияет на процесс консолидации. Например, избирательное устранение SPW-R у грызунов ухудшает обучение так же резко, как и хирургическое удаление гиппокампа, даже несмотря на то, что такие экспериментальные манипуляции оставляют неизменными другие аспекты сна после обучения (Girardeau et al., 2009). Помимо SPW-R, в консолидацию памяти вовлечены два других связанных с SWS колебания: амплитуда и когерентность медленных колебаний и плотность сонного веретена увеличиваются, когда SWS предшествуют гиппокампально-зависимые задачи декларативной памяти (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) или обучение процедурным навыкам (Huber et al., 2004). SPW-R модулируются сонными веретенами (12–16 Гц), которые, в свою очередь, управляются медленными (0,5–1,5 Гц) и сверхмедленными (0,1 Гц) колебаниями (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 2011). ). Такая кросс-частотная связь предполагает, что сложная и распределенная нейронная система координирует активность неокортекс-энторинальной коры (EC)-гиппокампа.

Недавно было продемонстрировано, что низкочастотные (0,01–0,1 Гц) корреляции fMRI, зависящие от уровня кислорода в крови (жирный шрифт), могут быть усилены во время периодов отдыха после бодрствования после кодирования по сравнению с исходными периодами отдыха с включением некоторых форм обучения. 7-11. Кроме того, мы продемонстрировали для участников, что величина изменений в гиппокампально-кортикальной связности в состоянии покоя связана с последующей производительностью ассоциативной памяти 10.

Эти пространственные и временные отношения предоставляют замечательную возможность влиять на активность гиппокампа и тем самым на консолидацию памяти, воздействуя на медленные колебания неокортекса и/или таламокортикальные веретена сна (Ozen et al., 2010). В частности, корковые ритмы могут быть искажены неинвазивной стимуляцией или поведенческими вмешательствами, тем самым потенциально усиливая или препятствуя обучению.

Действительно, несколько исследований показали, что электрические паттерны, связанные с SWS, могут быть усилены у здоровых людей с помощью неинвазивных методов стимуляции мозга, таких как TCS, применяемых во время раннего сна (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini). и др., 2007). В частности, низкочастотная дельта-частота (0,75 Гц) TCS во время раннего сна SWS увеличивала эндогенные колебания и прирост после сна ассоциативной памяти слов-пар, задачи декларативной памяти, зависящей от гиппокампа (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011). ). Модуляция SWS с помощью TCS может улучшить результаты обучения в ряде когнитивных областей у пациентов с эпилепсией и другими неврологическими расстройствами.

TCS: Предыстория и вопросы безопасности. TCS — это метод неинвазивной стимуляции головного мозга, при котором через электроды скальпа подается ток низкой амплитуды. Параметры тока могут быть изменены для подачи тока в однонаправленном [т.е. транскраниальная стимуляция постоянным током (TDCS)], чередующаяся [т.е. транскраниальной стимуляции переменным током (TACS)] или случайным образом [т.е. транскраниальная случайная шумовая стимуляция (ТРНС)], воздействующая на эндогенные колебания мозга в разных направлениях. Десятилетия исследований как на людях, так и на животных моделях показали, что ТКС может модулировать мозговую активность как для повышения, так и для снижения возбудимости коры (обзор Priori, 2003). К преимуществам ТКС относятся низкая стоимость, простота введения, профиль безопасности, а также неинвазивный и безболезненный характер.

ТКС основан на воздействии на кожу головы слабого постоянного тока. Токи низкой амплитуды (<2 мА) подаются через электроды на скальпе и проникают через череп в головной мозг. Несмотря на значительное шунтирование тока в скальпе, в мозг проникает достаточный ток, чтобы модифицировать трансмембранный нейронный потенциал, как показали два недавних модельных исследования (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007), и, таким образом, влияют на уровень возбудимости и модулируют скорость возбуждения отдельных нейронов. Когда ТКС применяется в течение достаточного времени, функция коры может изменяться вне периода стимуляции (Nitsche and Paulus, 2001), а направление изменений возбудимости коры зависит от текущей ориентации.

Несколько хорошо проведенных исследований эффектов ТКС на животных, проведенных еще в 1950-х и 60-х годах, демонстрируют его способность модулировать функцию мозга. Эти исследования показали, что поляризующие токи, воздействующие на поверхность мозга, приводят к модуляции корковой активности. Поверхностная анодная поляризация коры увеличивает спонтанные единичные разряды (Burns, 1954; Creutzfeldt et al., 1962) и инициирует пароксизмальную активность (Goldring, O'Leary, 1951), тогда как катодная поляризация обычно угнетает эти явления. Также было показано, что низкоуровневая поверхностная поляризация облегчает приобретение заученных двигательных реакций и вызывает длительные изменения в паттернах вызванных разрядов корковых единиц (Виндман и др., 1964). Кроме того, Purpura et al. (1965), изучая клетки пирамидного тракта кошек, показали, что длительные периоды поляризации могут вызывать прогрессирующие изменения мембранного и постсинаптического потенциала, а также побочные эффекты (Пурпура и Мак-Мертри, 1965). Совсем недавно внеклеточные и внутриклеточные исследования на крысах показали, что TCS может надежно увлекать нейроны в обширных областях коры, включая гиппокамп (Ozen et al, 2010).

TCS предлагает несколько преимуществ по сравнению с другими методами неинвазивной стимуляции мозга, такими как повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS). К ним относятся: (1) малые размеры электродов и стимулятора, что позволяет использовать их портативно, (2) простая и недорогая методика, которая может быть легко переведена для использования в клинической практике, (3) стойкие эффекты - модулирующие эффекты ТКС длиться дольше по сравнению с рТМС [например, 13 минут TDCS могут изменить возбудимость мозга на срок до 2 часов (Nitsche and Paulus, 2001)], (4) легче ослепить в условиях клинических испытаний (Gandiga et al., 2006). ) и (5) хорошо зарекомендовавший себя профиль безопасности (Liebetanz et al., 2009).