Stimolazione transcranica durante il sonno per migliorare la cognizione nell'epilessia

Epilessia e disfunzione cognitiva Studi recenti suggeriscono che oltre il 60% dei pazienti con epilessia soffre di compromissione cognitiva, come memoria, disfunzione dell'attenzione ed esecutiva (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). La gravità e il profilo del deterioramento cognitivo sono eterogenei e dipendono dalla sindrome epilettica, dall'età di insorgenza, dal controllo delle crisi, dalla frequenza dell'attività interictale, dalle anomalie cerebrali strutturali e dall'uso di farmaci antiepilettici (Elger et al., 2004, Helmstaedter e Witt, 2012, Zemann et al., 2012).

La compromissione della memoria dichiarativa è il disturbo cognitivo più comune nei pazienti con epilessia del lobo temporale e altre epilessie correlate alla localizzazione (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter e Witt, 2012). Sono stati descritti tre tipi di deficit di memoria associati all'epilessia: amnesia epilettica transitoria, dimenticanza accelerata a lungo termine e perdita di memoria remota (Butler e Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). In particolare, è stato recentemente segnalato che l'oblio accelerato a lungo termine, definito come una difficoltà nel conservare i ricordi che inizialmente potevano essere acquisiti, è più diffuso di quanto precedentemente riconosciuto (Witt et al., 2012).

Gli attuali approcci terapeutici includono la gestione dei farmaci antiepilettici, il monitoraggio degli effetti collaterali e la diminuzione della frequenza delle crisi e intercritiche. Tuttavia, anche se ottimizzati, i trattamenti hanno mostrato solo un'efficacia limitata e non modulano la fisiopatologia sottostante (Meador, 2011, Lin et al., 2012). Infatti, nonostante la prevalenza della comorbilità cognitiva tra i pazienti con epilessia, non esistono terapie efficaci.

Consolidamento della memoria correlato al sonno Ci sono due fasi principali nell'apprendimento: 1) prestare attenzione e codificare le informazioni e 2) stabilizzare o consolidare le informazioni codificate transitoriamente (Squire, 1992). Questi passaggi coinvolgono diversi meccanismi fisiologici, diversi stati cerebrali e diversi tipi di interazioni tra i circuiti ippocampali-neocorticali. L'acquisizione di nuove informazioni può essere influenzata sia nella fase di acquisizione che in quella di consolidamento. Pertanto, le strategie per migliorare la formazione della memoria possono mirare a uno di questi passaggi.

Il sonno, sempre più riconosciuto per il suo ruolo critico nel consolidamento della memoria, offre un'intrigante opportunità di intervento terapeutico. Il consolidamento della memoria, la seconda fase del processo di apprendimento, è l'attività di trasformazione delle tracce di memoria a breve termine in rappresentazioni stabili a lungo termine (Dudai, 2012). Una delle opinioni predominanti è che il consolidamento avvenga attraverso l'interazione ippocampo-neocorticale durante lo stato di sonno "offline" del cervello (Buzsaki, 1989; Diekelmann e Born, 2010). Il modello elettrofisiologico chiave responsabile di questa interazione è l'ondulazione dell'onda acuta dell'ippocampo (SPW-R), durante la quale i modelli spazio-temporali di attivazione neuronale associati all'apprendimento preceduto vengono riprodotti in scale temporali compresse (O'Neill et al., 2010) . L'apprendimento influenza sia l'incidenza che i contenuti neuronali degli SPW-R nel sonno successivo. Al contrario, la modifica di SPW-R con vari mezzi influisce sul processo di consolidamento. Ad esempio, l'eliminazione selettiva di SPW-R nei roditori compromette l'apprendimento tanto quanto la rimozione chirurgica dell'ippocampo, anche se tale manipolazione sperimentale lascia inalterati altri aspetti del sonno post-apprendimento (Girardeau et al., 2009). Oltre a SPW-R, altre due oscillazioni correlate a SWS sono state implicate nel consolidamento della memoria: l'ampiezza e la coerenza delle oscillazioni lente e la densità del fuso del sonno sono aumentate quando SWS è preceduto da compiti di memoria dichiarativa dipendenti dall'ippocampo (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) o apprendimento procedurale (Huber et al., 2004). Gli SPW-R sono modulati da fusi del sonno (12-16 Hz), che sono a loro volta orchestrati da oscillazioni lente (0,5-1,5 Hz) e ultra-lente (0,1 Hz) (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan 2011 ). Tale accoppiamento a frequenza incrociata suggerisce che un sistema neuronale complesso e distribuito coordina l'attività della corteccia neocorticale-entorinale (EC)-ippocampale.

Recentemente, è stato dimostrato che le correlazioni fMRI dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) a bassa frequenza (0,01 - 0,1 Hz) possono essere migliorate durante i periodi di riposo di veglia post-codifica rispetto ai periodi di riposo di base con l'inclusione di alcune forme di apprendimento 7-11. Inoltre, abbiamo dimostrato, tra i partecipanti, che l'entità dei cambiamenti nella connettività a riposo ippocampale-corticale è correlata alle successive prestazioni della memoria associativa 10.

Queste relazioni spaziali e temporali forniscono una notevole opportunità di influenzare l'attività dell'ippocampo, e quindi il consolidamento della memoria, influenzando le lente oscillazioni neocorticali e/o i fusi del sonno talamocorticali (Ozen et al., 2010). Nello specifico, i ritmi corticali possono essere influenzati da stimoli non invasivi o interventi comportamentali, potenzialmente migliorando o interferendo con l'apprendimento.

In effetti, diversi studi hanno dimostrato che i modelli elettrici correlati a SWS possono essere potenziati in soggetti sani mediante tecniche di stimolazione cerebrale non invasive, come il TCS, applicate durante le prime fasi del sonno (Marshall et al., 2004; Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007). In particolare, il TCS a bassa frequenza delta (0,75 Hz) durante il sonno SWS precoce ha aumentato le oscillazioni endogene e il guadagno post-sonno della memoria di associazione di coppie di parole, un compito di memoria dichiarativa dipendente dall'ippocampo (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011 ). La modulazione di SWS, tramite TCS, può migliorare i risultati dell'apprendimento in una serie di domini cognitivi per i pazienti con epilessia e altri disturbi neurologici.

TCS: Contesto e problemi di sicurezza. TCS è un metodo di stimolazione cerebrale non invasiva che fornisce corrente a bassa ampiezza attraverso gli elettrodi del cuoio capelluto. I parametri correnti possono essere modificati per erogare corrente in modo unidirezionale [es. stimolazione transcranica a corrente continua (TDCS)], alternata [es. stimolazione transcranica a corrente alternata (TACS)], o in modo casuale [es. stimolazione del rumore casuale transcranico (TRNS)], per influenzare le oscillazioni cerebrali endogene in diverse direzioni. Decenni di ricerca su modelli umani e animali hanno dimostrato che il TCS può modulare l'attività cerebrale, sia per migliorare che per ridurre l'eccitabilità corticale (rivisto in Priori, 2003). I vantaggi del TCS includono il basso costo, la facilità di somministrazione, il profilo di sicurezza e la sua natura non invasiva e indolore.

Il TCS si basa sull'applicazione di una debole corrente continua al cuoio capelluto. Le correnti di bassa ampiezza (<2 mA) vengono applicate tramite gli elettrodi del cuoio capelluto e penetrano nel cranio per entrare nel cervello. Sebbene vi sia un sostanziale shunt di corrente nel cuoio capelluto, una corrente sufficiente penetra nel cervello per modificare il potenziale neuronale transmembrana, come mostrato da due recenti studi di modellazione (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007), e quindi, influenzare il livello di eccitabilità e modulare la velocità di attivazione dei singoli neuroni. Quando il TCS viene applicato per una durata sufficiente, la funzione corticale può essere alterata oltre il periodo di stimolazione (Nitsche e Paulus, 2001) e la direzione dei cambiamenti di eccitabilità corticale dipende dall'orientamento attuale.

Diversi studi sugli animali ben condotti sugli effetti del TCS risalenti agli anni '50 e '60 dimostrano la sua capacità di modulare la funzione cerebrale. Questi studi hanno dimostrato che le correnti polarizzanti applicate alla superficie del cervello determinano una modulazione dell'attività corticale. La polarizzazione anodica superficiale della corteccia aumenta le scariche unitarie spontanee (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962) e avvia l'attività parossistica (Goldring e O'Leary, 1951), mentre la polarizzazione catodica generalmente deprime questi eventi. È stato anche dimostrato che la polarizzazione superficiale di basso livello facilita l'acquisizione di risposte motorie apprese e induce cambiamenti prolungati nei modelli di scariche di unità corticali evocate (Bindman et al., 1964). Inoltre, Purpura et al. (1965), studiando le cellule del tratto piramidale dei gatti, hanno dimostrato che periodi prolungati di polarizzazione possono produrre cambiamenti progressivi della membrana e del potenziale post-sinaptico, nonché postumi (Purpura e McMurtry, 1965). Più recentemente, studi extracellulari e intracellulari nei ratti hanno dimostrato che il TCS può trascinare in modo affidabile i neuroni in aree corticali diffuse, incluso l'ippocampo (Ozen et al, 2010).

TCS offre numerosi vantaggi rispetto ad altre tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva, come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS). Questi includono: (1) piccole dimensioni degli elettrodi e dello stimolatore, che consentono così l'uso portatile, (2) tecnica semplice e non costosa che può essere facilmente tradotta per l'uso nella pratica clinica, (3) effetti durevoli - gli effetti modulatori del TCS durano più a lungo rispetto alla rTMS [ad esempio, 13 minuti di TDCS possono modificare l'eccitabilità cerebrale fino a 2 ore (Nitsche e Paulus, 2001)], (4) più facilmente accecati nell'ambito di studi clinici (Gandiga et al., 2006 ) e (5) profilo di sicurezza consolidato (Liebetanz et al., 2009).