Transkraniel stimulering under søvn for at forbedre kognition ved epilepsi

Epilepsi og kognitiv dysfunktion Nyere undersøgelser tyder på, at mere end 60 % af patienter med epilepsi lider af kognitiv svækkelse, såsom hukommelse, opmærksomheds- og eksekutiv dysfunktion (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). Sværhedsgraden og profilen af ​​kognitiv svækkelse er heterogen og afhænger af epilepsisyndromet, debutalder, anfaldskontrol, hyppigheden af ​​interiktal aktivitet, strukturelle hjerneabnormiteter og brug af antiepileptisk medicin (Elger et al., 2004, Helmstaedter og Witt, 2012, Zeman et al., 2012).

Svækkelse af deklarativ hukommelse er den mest almindelige kognitive klage hos patienter med temporallapsepilepsi og andre lokaliseringsrelaterede epilepsier (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter og Witt, 2012). Tre typer af hukommelsessvigt forbundet med epilepsi er blevet beskrevet: forbigående epileptisk amnesi, accelereret langtidsforglemmelse og fjerntliggende hukommelsestab (Butler og Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). Især accelereret langsigtet glemsel - defineret som en vanskelighed med at bevare minder, der oprindeligt var i stand til at erhverves - er for nylig blevet rapporteret at være mere udbredt end tidligere anerkendt (Witt et al., 2012).

Nuværende terapeutiske tilgange omfatter håndtering af antiepileptiske lægemidler, overvågning for bivirkninger og faldende anfald og interiktal frekvens. Men selv når de er optimeret, har behandlinger kun vist begrænset effektivitet og modulerer ikke den underliggende patofysiologi (Meador, 2011, Lin et al., 2012). På trods af forekomsten af ​​kognitiv komorbiditet blandt epilepsipatienter eksisterer der faktisk ingen effektive terapier.

Søvnrelateret hukommelseskonsolidering Der er to vigtige trin i indlæringen: 1) at tage hensyn til og indkode informationen og 2) at stabilisere eller konsolidere den forbigående kodede information (Squire, 1992). Disse trin involverer forskellige fysiologiske mekanismer, forskellige hjernetilstande og forskellige typer af interaktioner mellem hippocampus-neokortikale kredsløb. Indhentning af ny information kan påvirkes i enten anskaffelses- eller konsolideringsfasen. Derfor kan strategier til at forbedre hukommelsesdannelsen målrette mod et af disse trin.

Søvn, der i stigende grad anerkendes for sin kritiske rolle i hukommelseskonsolidering, giver en spændende mulighed for terapeutisk intervention. Hukommelseskonsolidering, det andet trin i læreprocessen, er aktiviteten med at transformere korttidshukommelsesspor til stabile langsigtede repræsentationer (Dudai, 2012). En af de fremherskende synspunkter er, at konsolidering sker via hippocampus-neokortikal interaktion under hjernens 'offline' søvntilstand (Buzsaki, 1989; Diekelmann og Born, 2010). Det elektrofysiologiske nøglemønster, der er ansvarligt for denne interaktion, er den hippocampale skarpe bølgerippel (SPW-R), hvorunder de rumlige og tidsmæssige mønstre af neuronal affyring forbundet med forudgående læring afspilles i komprimerede tidsskalaer (O'Neill et al., 2010) . Læring påvirker både forekomsten og det neuronale indhold af SPW-R'er i den efterfølgende søvn. Modsat påvirker modifikation af SPW-R'er på forskellige måder konsolideringsprocessen. For eksempel svækker selektiv eliminering af SPW-R'er hos gnavere indlæring lige så dramatisk som kirurgisk fjernelse af hippocampus, selvom en sådan eksperimentel manipulation efterlader andre aspekter af søvn efter læring uændrede (Girardeau et al., 2009). Ud over SPW-R'er er to andre SWS-relaterede svingninger blevet impliceret i hukommelseskonsolidering: amplituden og sammenhængen af ​​langsomme oscillationer og søvnspindeltæthed øges, når SWS er ​​forudgået af hippocampal-afhængige deklarative hukommelsesopgaver (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) eller proceduremæssig færdighedslæring (Huber et al., 2004). SPW-R'er moduleres af søvnspindler (12-16 Hz), som igen er orkestreret af langsomme (0,5-1,5 Hz) og ultralangsomme (0,1 Hz) oscillationer (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sullivan ). En sådan krydsfrekvenskobling antyder, at et komplekst og distribueret neuronalt system koordinerer neocortical-entorhinal cortex (EC)-hippocampal aktivitet.

For nylig er det blevet påvist, at lavfrekvente (0,01 - 0,1 Hz) blod-iltniveauafhængige (BOLD) fMRI-korrelationer kan forbedres under post-indkodning af vågne hvileperioder i forhold til baseline hvileperioder med inklusion af nogle former for læring 7-11. Desuden har vi på tværs af deltagere demonstreret, at størrelsen af ​​ændringer i hippocampal-kortikal hvileforbindelse er relateret til efterfølgende associativ hukommelsesydelse 10.

Disse rumlige og tidsmæssige forhold giver en bemærkelsesværdig mulighed for at påvirke hippocampus aktivitet og dermed hukommelseskonsolidering ved at påvirke neokortikale langsomme svingninger og/eller thalamokortikale søvnspindler (Ozen et al., 2010). Specifikt kan kortikale rytmer være forudindtaget af ikke-invasiv stimulering eller adfærdsmæssige interventioner, og derved potentielt forbedre eller forstyrre læring.

Faktisk har adskillige undersøgelser vist, at SWS-relaterede elektriske mønstre kan forbedres hos raske forsøgspersoner ved hjælp af ikke-invasive hjernestimuleringsteknikker, såsom TCS, anvendt under tidlig søvn (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007). Specifikt øgede lav delta-frekvens (0,75 Hz) TCS under tidlig SWS-søvn endogene oscillationer og post-søvnforøgelse af ord-par associationshukommelse, en hippocampus-afhængig deklarativ hukommelsesopgave (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011 ). Modulation af SWS, via TCS, kan forbedre læringsresultater på tværs af en række kognitive domæner for patienter med epilepsi og andre neurologiske lidelser.

TCS: Baggrunds- og sikkerhedsspørgsmål. TCS er en metode til ikke-invasiv hjernestimulering, som leverer strøm med lav amplitude gennem hovedbundselektroder. Strømparametre kan ændres til at levere strøm i en ensrettet [dvs. transkraniel jævnstrømsstimulering (TDCS)], alternerende [dvs. transkraniel vekselstrømsstimulering (TACS)], eller tilfældig måde [dvs. transkraniel tilfældig støjstimulering (TRNS)], for at påvirke endogene hjerneoscillationer i forskellige retninger. Årtiers forskning i både mennesker og dyremodeller har vist, at TCS kan modulere hjerneaktivitet - både for at øge og reducere kortikal excitabilitet (gennemgået i Priori, 2003). Fordelene ved TCS omfatter lave omkostninger, nem administration, sikkerhedsprofil og dens ikke-invasive og smertefri natur.

TCS er baseret på påføring af en svag jævnstrøm til hovedbunden. Strømme med lav amplitude (<2 mA) påføres via hovedbundselektroderne og trænger ind i kraniet for at komme ind i hjernen. Selvom der er betydelig shunting af strøm i hovedbunden, trænger tilstrækkelig strøm ind i hjernen til at modificere det transmembrane neuronale potentiale, som vist af to nyere modelleringsstudier (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007), og således, påvirke niveauet af excitabilitet og modulere affyringshastigheden af ​​individuelle neuroner. Når TCS anvendes i en tilstrækkelig varighed, kan kortikal funktion ændres ud over stimulationsperioden (Nitsche og Paulus, 2001), og retningen af ​​de kortikale excitabilitetsændringer afhænger af den aktuelle orientering.

Adskillige veludførte dyreundersøgelser af virkningerne af TCS, der går tilbage til 1950'erne og 60'erne, viser dens evne til at modulere hjernens funktion. Disse undersøgelser viste, at polariserende strømme påført overfladen af ​​hjernen resulterer i en modulering af den kortikale aktivitet. Overfladeanodal polarisering af cortex øger spontane enhedsudladninger (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962) og initierer paroxysmal aktivitet (Goldring og O'Leary, 1951), hvorimod katodisk polarisering generelt undertrykker disse begivenheder. Overfladepolarisering på lavt niveau blev også vist at lette erhvervelsen af ​​indlærte motoriske reaktioner og at inducere langvarige ændringer i mønstre af fremkaldte kortikale enhedsudladninger (Bindman et al., 1964). Endvidere har Purpura et al. (1965), der studerede pyramidale kanalceller fra katte, viste, at forlængede perioder med polarisering kan producere progressive membran- og postsynaptiske potentialeændringer såvel som eftervirkninger (Purpura og McMurtry, 1965). For nylig har ekstracellulære og intracellulære undersøgelser i rotter vist, at TCS pålideligt kan medtrænge neuroner i udbredte kortikale områder, herunder hippocampus (Ozen et al, 2010).

TCS tilbyder flere fordele sammenlignet med andre teknikker til ikke-invasiv hjernestimulering, såsom gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS). Disse omfatter: (1) lille størrelse af elektroderne og stimulatoren, der således muliggør bærbar brug, (2) enkel og ikke-dyr teknik, der nemt kan oversættes til brug i klinisk praksis, (3) holdbare effekter - de modulerende virkninger af TCS vare længere sammenlignet med rTMS [fx kan 13 minutters TDCS ændre hjernens excitabilitet i op til 2 timer (Nitsche og Paulus, 2001)], (4) lettere blind i forbindelse med kliniske forsøg (Gandiga et al., 2006) ), og (5) veletableret sikkerhedsprofil (Liebetanz et al., 2009).