Transzkraniális stimuláció alvás közben a kogníció javítása érdekében epilepsziában

Epilepszia és kognitív diszfunkció A legújabb vizsgálatok azt sugallják, hogy az epilepsziás betegek több mint 60%-a szenved kognitív károsodástól, például memóriazavartól, figyelmi és végrehajtói diszfunkciótól (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). A kognitív károsodás súlyossága és profilja heterogének, és függenek az epilepszia szindrómától, a kezdeti kortól, a rohamszabályozástól, az interiktális aktivitás gyakoriságától, a strukturális agyi rendellenességektől és az antiepileptikumok használatától (Elger et al., 2004, Helmstaedter és Witt, 2012, Zeman et al., 2012).

A deklaratív memória romlása a leggyakoribb kognitív panasz a temporális lebeny epilepsziában és más lokalizációval összefüggő epilepsziában szenvedő betegeknél (Oyegbile et al., 2004, Hoppe és mtsai, 2007, Helmstaedter és Witt, 2012). Az epilepsziával összefüggő memóriazavarok három típusát írták le: átmeneti epilepsziás amnézia, felgyorsult hosszú távú felejtés és távoli memóriavesztés (Butler és Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). Különösen a felgyorsult hosszú távú felejtésről – amelyet az eredetileg megszerezhető emlékek megtartásának nehézségeként határoztak meg – a közelmúltban számoltak be arról, hogy a korábban felismertnél gyakoribb (Witt et al., 2012).

A jelenlegi terápiás megközelítések közé tartozik az antiepileptikumok kezelése, a mellékhatások monitorozása, valamint a görcsrohamok és az interiktális gyakoriság csökkentése. Azonban még optimalizálva is a kezelések csak korlátozott hatékonyságot mutattak, és nem módosítják a mögöttes patofiziológiát (Meador, 2011, Lin et al., 2012). Valójában annak ellenére, hogy az epilepsziás betegek körében gyakori a kognitív komorbiditás, nem létezik hatékony terápia.

Az alvással kapcsolatos memóriakonszolidáció A tanulásnak két fő lépése van: 1) az információ figyelése és kódolása, valamint 2) az átmenetileg kódolt információ stabilizálása vagy megszilárdítása (Squire, 1992). Ezek a lépések különböző fiziológiai mechanizmusokat, különböző agyi állapotokat és különböző típusú kölcsönhatásokat foglalnak magukban a hippocampális-neokortikális áramkörök között. Az új információk megszerzése az akvizíciós vagy a konszolidációs szakaszban is befolyásolható. Ezért a memória kialakulását javító stratégiák ezen lépések bármelyikét célozhatják meg.

Az alvás, amelyet egyre inkább elismernek a memória megszilárdításában játszott kritikus szerepe miatt, érdekes lehetőséget kínál a terápiás beavatkozásra. Az emlékezet-konszolidáció, a tanulási folyamat második szakasza a rövid távú memórianyomok stabil, hosszú távú reprezentációivá alakításának tevékenysége (Dudai, 2012). Az egyik uralkodó nézet az, hogy a konszolidáció a hippocampális-neokortikális interakción keresztül megy végbe az agy „offline” alvási állapotában (Buzsaki, 1989; Diekelmann és Born, 2010). A kölcsönhatásért felelős kulcsfontosságú elektrofiziológiai mintázat a hippocampalis éles hullám hullámzása (SPW-R), amely során a megelőző tanulással összefüggő neuronális tüzelés tér-időbeli mintázata tömörített időskálákban visszajátszható (O'Neill et al., 2010). . A tanulás befolyásolja az SPW-R-ek előfordulását és neuronális tartalmát a későbbi alvás során. Ezzel szemben az SPW-R-ek különféle eszközökkel történő módosítása befolyásolja a konszolidációs folyamatot. Például az SPW-R-ek szelektív eliminációja rágcsálókban olyan drámai mértékben rontja a tanulást, mint a hippokampusz műtéti eltávolítása, még akkor is, ha az ilyen kísérleti manipuláció a tanulás utáni alvás egyéb aspektusait változatlanul hagyja (Girardeau et al., 2009). Az SPW-R-eken kívül két másik, SWS-hez kapcsolódó oszcilláció is szerepet játszik a memóriakonszolidációban: a lassú oszcillációk amplitúdója és koherenciája, valamint az alvási orsó sűrűsége megnő, ha az SWS-t hippocampálistól függő deklaratív memóriafeladatok előzik meg (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) vagy procedurális készségtanulás (Huber et al., 2004). Az SPW-R-eket alvó orsók (12-16 Hz) modulálják, amelyeket viszont lassú (0,5-1,5 Hz) és ultralassú (0,1 Hz) oszcillációk hangszerelnek (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sulli ). Az ilyen keresztfrekvenciás csatolás arra utal, hogy egy komplex és elosztott neuronális rendszer koordinálja a neokortikális-entorhinális kéreg (EC)-hippocampális aktivitást.

A közelmúltban bebizonyosodott, hogy az alacsony frekvenciájú (0,01-0,1 Hz) vér-oxigénszint-függő (BOLD) fMRI-korrelációk fokozhatók a kódolás utáni ébrenléti pihenőidőszakokban az alappihenőidőhöz képest bizonyos tanulási formák bevonásával 7-11. Továbbá a résztvevők körében kimutattuk, hogy a hippokampusz-kéreg nyugalmi kapcsolatában bekövetkező változások nagysága összefügg a későbbi asszociatív memória teljesítményével 10.

Ezek a térbeli és időbeli kapcsolatok figyelemre méltó lehetőséget kínálnak a hippocampális aktivitás és ezáltal a memória konszolidációjának befolyásolására, a neokortikális lassú oszcillációk és/vagy a talamokortikális alvási orsók befolyásolásával (Ozen et al., 2010). Pontosabban, a kortikális ritmusokat nem invazív stimuláció vagy viselkedési beavatkozások torzíthatják, ezáltal potenciálisan javíthatják vagy megzavarhatják a tanulást.

Valójában számos tanulmány kimutatta, hogy az SWS-hez kapcsolódó elektromos mintázatok egészséges alanyokban javíthatók non-invazív agystimulációs technikákkal, mint például a TCS, amelyet korai alvás közben alkalmaznak (Marshall és mtsai, 2004, Marshall és mtsai, 2006, Massimini et al., 2007). Pontosabban, az alacsony delta frekvenciájú (0,75 Hz) TCS a korai SWS alvás során megnövelte az endogén oszcillációkat és a szópár asszociációs memória elalvás utáni erősítését, ami egy hippocampális függő deklaratív memória feladat (Marshall és mtsai, 2006, Marshall et al., 2011). ). Az SWS modulációja a TCS-n keresztül számos kognitív tartományban javíthatja a tanulási eredményeket az epilepsziában és más neurológiai rendellenességekben szenvedő betegeknél.

TCS: Háttér és biztonsági problémák. A TCS egy nem invazív agystimulációs módszer, amely alacsony amplitúdójú áramot ad a fejbőr elektródáin keresztül. Az áram paraméterei módosíthatók, hogy az áramot egyirányú [pl. transzkraniális egyenáramú stimuláció (TDCS)], váltakozó [pl. transzkraniális váltakozó áramú stimuláció (TACS)], vagy véletlenszerű módon [pl. transzkraniális véletlenszerű zajstimuláció (TRNS)], az endogén agyi oszcillációk különböző irányú befolyásolására. Évtizedes kutatások humán és állati modelleken egyaránt kimutatták, hogy a TCS képes modulálni az agyi aktivitást – a kérgi ingerlékenység fokozása és csökkentése érdekében (lásd: Priori, 2003). A TCS előnyei közé tartozik az alacsony költség, az egyszerű adminisztráció, a biztonsági profil, valamint a nem invazív és fájdalommentes természete.

A TCS a fejbőr gyenge egyenáramának alkalmazásán alapul. Alacsony amplitúdójú (<2 mA) áramot adnak a fejbőr elektródáin keresztül, és áthatolnak a koponyán, hogy bejussanak az agyba. Bár a fejbőrben jelentős az áram söntölése, elegendő áram jut az agyba ahhoz, hogy módosítsa a transzmembrán neuronális potenciált, amint azt két közelmúltbeli modellezési tanulmány is kimutatta (Miranda és mtsai, 2006, Wagner és mtsai, 2007), és így befolyásolják az ingerlékenység szintjét és modulálják az egyes neuronok tüzelési sebességét. Ha a TCS-t elegendő ideig alkalmazzák, a kérgi funkció a stimulációs perióduson túl is megváltozhat (Nitsche és Paulus, 2001), és a kérgi ingerlékenység változásának iránya az aktuális orientációtól függ.

Az 1950-es és 60-as évekre visszamenőleg számos, jól elvégzett állatkísérlet bizonyítja, hogy a TCS képes módosítani az agyműködést. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy az agy felszínére alkalmazott polarizáló áramok a kérgi aktivitás modulációját eredményezik. A kéreg felületi anódos polarizációja növeli a spontán egységkisüléseket (Burns, 1954, Creutzfeldt et al., 1962), és paroxizmális aktivitást indít el (Goldring és O'Leary, 1951), míg a katódos polarizáció általában elnyomja ezeket az eseményeket. Az alacsony szintű felületi polarizációról azt is kimutatták, hogy megkönnyíti a tanult motoros válaszok elsajátítását, és hosszan tartó változásokat indukál a kiváltott kérgi egység kisülések mintázatában (Bindman és mtsai, 1964). Továbbá Purpura et al. (1965), macskák piramistraktusának sejtjeit tanulmányozva kimutatták, hogy a hosszan tartó polarizációs periódusok progresszív membrán- és posztszinaptikus potenciálváltozásokat, valamint utóhatásokat okozhatnak (Purpura és McMurtry, 1965). A közelmúltban patkányokon végzett extracelluláris és intracelluláris vizsgálatok kimutatták, hogy a TCS megbízhatóan képes magával ragadni a neuronokat a széles körben elterjedt kérgi területeken, beleértve a hippocampust is (Ozen és mtsai, 2010).

A TCS számos előnnyel rendelkezik a nem invazív agystimuláció egyéb technikáihoz képest, mint például az ismétlődő koponyán keresztüli mágneses stimuláció (rTMS). Ezek a következők: (1) az elektródák és a stimulátor kis mérete, amely lehetővé teszi a hordozhatóságot, (2) az egyszerű és nem drága technika, amely könnyen átültethető a klinikai gyakorlatba, (3) a tartós hatások - a TCS moduláló hatásai hosszabb ideig tart az rTMS-hez képest [például 13 perc TDCS akár 2 órán keresztül is megváltoztathatja az agy ingerlékenységét (Nitsche és Paulus, 2001)], (4) könnyebben megvakul a klinikai vizsgálatok során (Gandiga et al., 2006). ), és (5) jól megalapozott biztonsági profil (Liebetanz et al., 2009).