Transkraniaalinen stimulaatio unen aikana kognition parantamiseksi epilepsiassa

Epilepsia ja kognitiivinen toimintahäiriö Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että yli 60 % epilepsiapotilaista kärsii kognitiivisista häiriöistä, kuten muisti-, tarkkaavaisuus- ja toimeenpanohäiriöistä (Elger et al., 2004, Lin et al., 2012). Kognitiivisen heikentymisen vakavuus ja profiili ovat heterogeenisiä ja riippuvat epilepsiaoireyhtymästä, alkamisiästä, kohtausten hallinnasta, interiktaalisen toiminnan tiheydestä, aivojen rakenteellisista poikkeavuuksista ja epilepsialääkkeiden käytöstä (Elger et al., 2004, Helmstaedter ja Witt, 2012, Zeman et ai., 2012).

Deklaratiivisen muistin heikkeneminen on yleisin kognitiivinen vaiva potilailla, joilla on ohimolohkoepilepsia ja muita lokalisaatioon liittyviä epilepsiaa (Oyegbile et al., 2004, Hoppe et al., 2007, Helmstaedter ja Witt, 2012). Kolme tyyppistä epilepsiaan liittyviä muistivajeita on kuvattu: ohimenevä epileptinen amnesia, kiihtynyt pitkäaikainen unohtaminen ja etämuistin menetys (Butler ja Zeman, 2008, Zeman et al., 2012). Erityisesti kiihtyneen pitkäaikaisen unohtamisen, joka määritellään vaikeudeksi säilyttää alun perin hankittavia muistoja, on viime aikoina raportoitu olevan yleisempää kuin aiemmin on havaittu (Witt et al., 2012).

Nykyiset terapeuttiset lähestymistavat sisältävät epilepsialääkkeiden hoidon, sivuvaikutusten tarkkailun sekä kohtausten ja interiktaalisen esiintymistiheyden vähentämisen. Kuitenkin, vaikka hoidot olisi optimoitu, ne ovat osoittaneet vain rajallista tehokkuutta eivätkä muuta taustalla olevaa patofysiologiaa (Meador, 2011, Lin et al., 2012). Huolimatta kognitiivisen komorbiditeetin yleisyydestä epilepsiapotilaiden keskuudessa, tehokkaita hoitoja ei ole olemassa.

Uneen liittyvä muistin konsolidointi Oppimisessa on kaksi päävaihetta: 1) tiedon välittäminen ja koodaus ja 2) tilapäisesti koodatun tiedon stabilointi tai konsolidointi (Squire, 1992). Nämä vaiheet sisältävät erilaisia ​​fysiologisia mekanismeja, erilaisia ​​aivojen tiloja ja erityyppisiä vuorovaikutuksia aivoturso-neokortikaalipiirien välillä. Uuden tiedon hankintaan voi vaikuttaa joko hankinta- tai konsolidointivaiheessa. Siksi muistin muodostusta parantavat strategiat voivat kohdistaa jompaankumpaan näistä vaiheista.

Uni, joka tunnustetaan yhä enemmän sen ratkaisevasta roolista muistin vahvistamisessa, tarjoaa kiehtovan mahdollisuuden terapeuttiseen interventioon. Muistin lujittaminen, oppimisprosessin toinen vaihe, on toimintaa, jossa lyhytaikaiset muistijäljet ​​muunnetaan vakaiksi pitkän aikavälin esityksiksi (Dudai, 2012). Yksi vallitsevista näkemyksistä on, että konsolidoituminen tapahtuu hippokampuksen ja neokortikaalisen vuorovaikutuksen kautta aivojen "offline"-unitilan aikana (Buzsaki, 1989; Diekelmann ja Born, 2010). Keskeinen tästä vuorovaikutuksesta vastuussa oleva elektrofysiologinen kuvio on hippokampuksen terävä aaltoaalto (SPW-R), jonka aikana aikaisempiin oppimiseen liittyvien hermosolujen laukaisun spatio-temporaaliset kuviot toistetaan tiivistetyllä aikaskaalalla (O'Neill et al., 2010). . Oppiminen vaikuttaa sekä SPW-R:ien esiintyvyyteen että hermosolujen sisältöön myöhemmässä unessa. Sitä vastoin SPW-R:ien muuttaminen eri tavoin vaikuttaa konsolidointiprosessiin. Esimerkiksi SPW-R:ien selektiivinen eliminointi jyrsijöillä heikentää oppimista yhtä dramaattisesti kuin aivoturson kirurginen poistaminen, vaikka tällainen kokeellinen manipulointi jättää muut oppimisen jälkeisen unen aspektit ennalleen (Girardeau et al., 2009). SPW-R:iden lisäksi kaksi muuta SWS:ään liittyvää värähtelyä on liitetty muistin konsolidointiin: hitaiden värähtelyjen amplitudi ja koherenssi sekä unikaran tiheys lisääntyvät, kun SWS:ää edeltää hippokampuksesta riippuvaiset deklaratiiviset muistitehtävät (Gais et al., 2002, Molle et al., 2004) tai menettelytaidon oppiminen (Huber et al., 2004). SPW-R:itä moduloivat unikarat (12-16 Hz), jotka vuorostaan ​​ohjaavat hitaat (0,5-1,5 Hz) ja ultrahidas (0,1 Hz) värähtelyt (Steriade 1993, Sirota 2003, Isomura 2006, Molle 2006, Sulli 2020, Sulli). ). Tällainen ristiintaajuuskytkentä viittaa siihen, että monimutkainen ja hajautunut hermosolujärjestelmä koordinoi neokortikaali-entorinaalisen aivokuoren (EC) ja hippokampuksen aktiivisuutta.

Äskettäin on osoitettu, että matalataajuisia (0,01 - 0,1 Hz) veren happitasosta riippuvaisia ​​(BOLD) fMRI-korrelaatioita voidaan parantaa koodauksen jälkeisten valveillaoloaikojen aikana suhteessa perustason lepoaikoihin ottamalla mukaan joitakin oppimismuotoja. 7-11. Lisäksi olemme osoittaneet kaikkien osallistujien kesken, että hippokampuksen ja aivokuoren lepoyhteydessä tapahtuvien muutosten suuruus liittyy myöhempään assosiatiiviseen muistin suorituskykyyn 10.

Nämä spatiaaliset ja ajalliset suhteet tarjoavat merkittävän mahdollisuuden vaikuttaa hippokampuksen toimintaan ja sitä kautta muistin lujittumiseen vaikuttamalla neokortikaalisiin hitaisiin värähtelyihin ja/tai talamokortikaalisiin unipyöriin (Ozen et al., 2010). Erityisesti aivokuoren rytmejä voi vääristää ei-invasiivinen stimulaatio tai käyttäytymisinterventiot, mikä mahdollisesti tehostaa tai häiritsee oppimista.

Useat tutkimukset ovatkin osoittaneet, että SWS:hen liittyviä sähkökuvioita voidaan parantaa terveillä koehenkilöillä ei-invasiivisilla aivostimulaatiotekniikoilla, kuten TCS:llä, joita käytetään varhaisen unen aikana (Marshall et al., 2004, Marshall et al., 2006, Massimini et ai., 2007). Erityisesti matala deltataajuus (0,75 Hz) TCS varhaisen SWS-unen aikana lisäsi endogeenisiä värähtelyjä ja unen jälkeistä vahvistusta sanapariassosiaatiomuistissa, joka on aivotursosta riippuva deklaratiivinen muistitehtävä (Marshall et al., 2006, Marshall et al., 2011). ). SWS:n modulaatio TCS:n kautta voi parantaa oppimistuloksia useilla kognitiivisilla aloilla potilailla, joilla on epilepsia ja muut neurologiset häiriöt.

TCS: Tausta- ja turvallisuuskysymykset. TCS on noninvasiivinen aivojen stimulaatiomenetelmä, joka tuottaa matalan amplitudin virran päänahan elektrodien kautta. Virtaparametreja voidaan muuttaa toimittamaan virtaa yksisuuntaisesti [esim. transkraniaalinen tasavirtastimulaatio (TDCS)], vuorotteleva [esim. transkraniaalinen vaihtovirtastimulaatio (TACS)] tai satunnaisella tavalla [esim. transkraniaalinen satunnaiskohinastimulaatio (TRNS)], vaikuttaakseen endogeenisiin aivojen värähtelyihin eri suuntiin. Vuosikymmenten tutkimus sekä ihmis- että eläinmalleilla on osoittanut, että TCS voi moduloida aivojen toimintaa - sekä parantaa että vähentää aivokuoren kiihottumista (tarkistettu Priori, 2003). TCS:n etuja ovat alhaiset kustannukset, helppokäyttöisyys, turvallisuusprofiili ja sen ei-invasiivinen ja kivuton luonne.

TCS perustuu heikon tasavirran kohdistamiseen päänahkaan. Matalaamplitudiset (<2 mA) virrat syötetään päänahan elektrodien kautta, ja ne läpäisevät kallon päästäkseen aivoihin. Vaikka päänahassa tapahtuu merkittävää virranvaihtoa, riittävästi virtaa tunkeutuu aivoihin muuttaakseen membraanien välistä hermosolupotentiaalia, kuten kaksi viimeaikaista mallinnustutkimusta osoittavat (Miranda et al., 2006, Wagner et al., 2007), ja siten vaikuttavat kiihtyvyystasoon ja moduloivat yksittäisten hermosolujen laukaisunopeutta. Kun TCS:ää käytetään riittävän pitkään, aivokuoren toiminta voi muuttua stimulaatiojakson jälkeen (Nitsche ja Paulus, 2001) ja aivokuoren viritysmuutosten suunta riippuu virran suunnasta.

Useat hyvin suoritetut eläintutkimukset TCS:n vaikutuksista 1950- ja 60-luvuilta osoittavat sen kyvyn moduloida aivojen toimintaa. Nämä tutkimukset osoittivat, että aivojen pintaan kohdistetut polarisaatiovirrat johtavat aivokuoren toiminnan modulaatioon. Aivokuoren pinta-anodaalinen polarisaatio lisää spontaaneja yksikköpurkauksia (Burns, 1954, Creutzfeldt et ai., 1962) ja käynnistää kohtauksellisen aktiivisuuden (Goldring ja O'Leary, 1951), kun taas katodipolarisaatio yleensä vaimentaa näitä tapahtumia. Matalan pinnan polarisaation osoitettiin myös helpottavan opittujen motoristen vasteiden hankkimista ja indusoivan pitkittyneitä muutoksia herätettyjen aivokuoren yksiköiden purkausten malleissa (Bindman et al., 1964). Lisäksi Purpura et ai. (1965), tutkiessaan kissojen pyramidialustasoluja, osoittivat, että pitkittynyt polarisaatiojakso voi aiheuttaa progressiivisia kalvon ja postsynaptisen potentiaalin muutoksia sekä jälkivaikutuksia (Purpura ja McMurtry, 1965). Viime aikoina solunulkoiset ja solunsisäiset tutkimukset rotilla ovat osoittaneet, että TCS voi luotettavasti viedä hermosoluja laajalle levinneille aivokuoren alueille, mukaan lukien hippokampuksessa (Ozen et al, 2010).

TCS tarjoaa useita etuja verrattuna muihin noninvasiivisen aivojen stimulaation tekniikoihin, kuten toistuvaan transkraniaaliseen magneettistimulaatioon (rTMS). Näitä ovat: (1) elektrodien ja stimulaattorin pieni koko, mikä mahdollistaa kannettavan käytön, (2) yksinkertainen ja edullinen tekniikka, joka voidaan helposti kääntää käytettäväksi kliinisessä käytännössä, (3) kestävät vaikutukset - TCS:n moduloivat vaikutukset kestää pidempään verrattuna rTMS:ään [esim. 13 minuutin TDCS voi muuttaa aivojen kiihtyneisyyttä jopa 2 tunniksi (Nitsche ja Paulus, 2001)], (4) sokeutuu helpommin kliinisissä tutkimuksissa (Gandiga et al., 2006). ) ja (5) vakiintunut turvallisuusprofiili (Liebetanz et al., 2009).