シスプラチン誘発耳毒性を予防するためのチオ硫酸ナトリウムゲルのトランス鼓膜注射の有効性 (STS001)

バックグラウンド

シスプラチン (cis-DiammineDichloridoPlatinum、DDP) は、成人の固形悪性腫瘍の治療に使用される抗腫瘍薬であり、多くの小児および青年の癌治療の重要な部分でもあります。 ただし、シスプラチンによる治療には、用量を制限する深刻な副作用のリスクがあります。 関連する難聴は患者の生活の質を大きく損ない、現在利用できる予防治療がないため、聴器毒性は大きな懸念事項です。 シスプラチン耳毒性は、頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) の治療を受けている患者が繰り返し高用量を投与される場合に重要な問題です。

シスプラチンは、蝸牛に活性酸素種 (ROS) の蓄積を引き起こし、コルチ器官の外有毛細胞への損傷を引き起こします。 硫黄含有抗酸化物質は、シスプラチン中毒後の ROS を中和することができるため、潜在的な予防手段となります。 いくつかの硫黄含有分子が研究されています。 実験的および人間の研究は、チオ硫酸ナトリウム (STS) がシスプラチン誘発耳毒性から保護できることを示しています。 ただし、血流を介して投与すると、STS はシスプラチンの治療効果を妨げます。 シスプラチン治療の有効性を損なうことなく聴器毒性の影響に対抗するには、蝸牛を直接狙う局所薬理学的アプローチが強力な臨床戦略となるでしょう。

提案された研究は、ヒトのシスプラチン誘発聴器毒性を防ぐために、中耳に局所的に投与されたSTSの有効性をテストする最初のものです。

目的

この研究の目的は、局所進行頭頸部癌患者におけるシスプラチン誘発聴器毒性を予防するために、シスプラチン治療の前にチオ硫酸ナトリウム-ヒアルロン酸ゲルのトランス鼓膜注射の有効性をテストすることです。

主な目的は、純音高周波でのゲルのトランス鼓膜注射の有効性をテストすることです。 二次的な目的の探索的分析では、1) 蝸牛の損傷、特に有毛細胞の機能、および 2) 音声認識に使用される周波数での難聴を評価します。 考慮される他の結果は、聴器毒性の重症度と経鼓膜注射の悪影響です。

メソッド

提案された研究はランダム化比較試験です。 参加者ごとに、ランダムに選択された片方の耳が治療を受け、もう一方の耳は治療を受けません。 倫理上の理由から、対照耳にはプラセボ注射を受けません。

試験への参加者は、CHU de Québec の放射線治療部門で募集されます。 適格な参加者は、同時化学放射線療法で治療される予定の頭頸部の局所進行扁平上皮癌と新たに診断された患者です。 この治療には、最初の放射線照射後 1、22、および 43 日目にシスプラチン 100 mg/m2 が含まれます。

放射線療法の初日の終わりに、CHU de Québec の薬局部門は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の 25% 溶液 0.55 ml を混合して、チオ硫酸ナトリウム ヒアルロン酸ゲルを調製します (Seacalphyx、薬剤識別番号 (DIN) 02386666、 Seaford Pharmaceuticals Inc.) および 0.55 ml のヒアルロン酸ゲル (Healon 10 mg、Abbott Medical Optics Inc.)。 鼓膜の局所麻酔後、耳科医は中耳の正円窓に正確に 0.1 ml のゲルを置きます。 そこから、STS は蝸牛に向かって拡散するはずです。 22日目と43日目の後続のシスプラチン治療の前夜に同じ手順が繰り返されます。

試験的介入の効果を評価するために、化学放射線療法の終了前と終了の1か月後に完全な聴覚評価が実施されます。 CHU de Québec の聴覚学者は、0.5 ～ 14 kHz の範囲の周波数でオージオグラムを実施します。 音の強さは dBHL (デシベル聴力レベル) として測定されます。 音声受信のしきい値も評価されます。 さらに、歪み積耳音響放射（DPOAE）の記録も行われます。 耳音響放射測定により、シスプラチンによる有毛細胞の損傷を早期に検出できます。 最終的な聴覚評価は、治験や病院の記録にアクセスできない耳の割り当てを知らされていない聴覚学者によって行われます。

経鼓室注射の悪影響は、有害事象 v4.0 (CTCAE) の共通用語基準に従って文書化されます。 さらに、聴覚に対する試験的介入の予期しない悪影響を特定するために、2 回目および 3 回目の経鼓膜注射に進む前に、より短い非盲検オージオグラムが実施されます。 これらのオージオグラムからのデータは、主な分析には使用されません。聴覚安全性モニタリングのフォローアップは、試験終了後 1 年間継続されます。

主な結果は、以前に行われたオージオグラムからのデータを使用して、4 つの純音高周波数 (9、10、12.5、および 14 kHz) での dB (デシベル) 単位の平均永久閾値シフト (PTS) の差によって定義される難聴です。シスプラチン治療後、患者ごと、耳ごとに。 これらの純音高周波数での dB 単位の平均 PTS は、対になったデータの t 検定を使用して、治療耳と対照耳の間で比較されます。 予想される参加者の半数がフォローアップを完了した時点で、計画された中間分析が実施されます。 中間分析では、優位性のテストは両側アルファ = 0.01 で行われ、結果はデー​​タおよび安全性監視委員会 (DSMC) にのみ示されます。 DSMC の推奨事項が試験を計画どおりに継続することである場合、試験全体の統計的有意水準を 0.05 に維持するために、最終的な分析は両側アルファ = 0.045 で行われます。

副次的アウトカムの探索的分析では、1) 蝸牛損傷、具体的には DPOAE の結果から得られた有毛細胞機能、および 2) 音声知覚の周波数を表す純音平均 (0.5 ～ 8 kHz) での PTS (dB) の差を評価します。 . 考慮される他の結果は、CTCAE による耳毒性の重症度、および経鼓室注射の悪影響です。

研究者は、生物統計学、聴覚学、および血液腫瘍学の専門家で構成される試験の実施を概観するために、独立した DSMC を設立しました。