Werkzaamheid van trans-tympanische injecties van een natriumthiosulfaatgel om cisplatine-geïnduceerde ototoxiciteit te voorkomen (STS001)

Achtergrond

Cisplatine (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) is een antineoplastisch middel dat wordt gebruikt bij de behandeling van solide kwaadaardige tumoren bij volwassenen en is ook een belangrijk onderdeel van de behandeling van veel kinderen en adolescenten met kanker. Behandeling met cisplatine brengt echter het risico van ernstige dosisbeperkende bijwerkingen met zich mee. Ototoxiciteit is een groot probleem, aangezien het daarmee gepaard gaande gehoorverlies de kwaliteit van leven van de patiënt ernstig schaadt en er momenteel geen preventieve behandeling beschikbaar is. Ototoxiciteit van cisplatine is een belangrijk probleem voor patiënten die worden behandeld voor plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek (HNSCC) en die herhaaldelijk hoge doses krijgen.

Cisplatine veroorzaakt een opeenhoping van reactieve zuurstofspecies (ROS) in het slakkenhuis, wat schade veroorzaakt aan de buitenste haarcellen van het orgaan van Corti. Zwavelhoudende antioxidanten kunnen ROS na cisplatine-intoxicatie neutraliseren en vormen dus een potentiële preventieve maatregel. Er zijn enkele zwavelhoudende moleculen bestudeerd. Experimentele en studies bij mensen hebben aangetoond dat natriumthiosulfaat (STS) bescherming kan bieden tegen door cisplatine geïnduceerde ototoxiciteit. Wanneer STS echter via de bloedbaan wordt toegediend, verstoort het de doeltreffendheid van de behandeling met cisplatine. Om de ototoxische effecten van de behandeling met cisplatine tegen te gaan zonder de doeltreffendheid ervan aan te tasten, zou een lokale farmacologische benadering, rechtstreeks gericht op het slakkenhuis, een krachtige klinische strategie zijn.

De voorgestelde studie is de eerste die de werkzaamheid test van lokaal in het middenoor toegediend STS om cisplatine-geïnduceerde ototoxiciteit bij mensen te voorkomen.

Objectief

Het doel van deze studie is het testen van de werkzaamheid van trans-tympanische injecties van een natriumthiosulfaat-hyaluronaatgel voorafgaand aan behandelingen met cisplatine om cisplatine-geïnduceerde ototoxiciteit te voorkomen bij patiënten met lokaal gevorderde hoofd-halskanker.

Het belangrijkste doel is om de werkzaamheid van de trans-tympanische injecties van de gel bij zuivere toon hoge frequenties te testen. Verkennende analyses voor secundaire doelstellingen beoordelen 1) cochleaire schade, met name de haarcelfunctie, en 2) gehoorverlies bij frequenties die worden gebruikt voor spraakperceptie. Andere overwogen uitkomsten zijn de ernst van ototoxiciteit en de nadelige effecten van de trans-tympanische injecties.

methoden

De voorgestelde studie is een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Voor elke deelnemer krijgt één willekeurig geselecteerd oor de behandeling en het andere oor niet. Om ethische redenen krijgt het controleoor geen placebo-injectie.

Deelnemers aan de proef zullen worden aangeworven op de afdeling bestralingstherapie van het CHU de Québec. In aanmerking komende deelnemers zijn patiënten met een nieuw gediagnosticeerd lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied dat gepland staat voor gelijktijdige chemoradiatie. Deze behandeling omvat cisplatine 100 mg/m2 op dag 1, 22 en 43 na de eerste bestralingsfractie.

Aan het einde van de eerste bestralingsdag zal de apotheekafdeling van het CHU de Québec de natriumthiosulfaat-hyaluronaatgel bereiden door 0,55 ml van een 25%-oplossing van natriumthiosulfaatpentahydraat (Seacalphyx, Drugidentificatienummer (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) en 0,55 ml van een hyaluronaatgel (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Na een plaatselijke verdoving van het trommelvlies brengt de KNO-arts 0,1 ml van de gel precies op het ronde venster van het middenoor aan. Van daaruit zou de STS naar het slakkenhuis moeten diffunderen. Dezelfde procedure wordt herhaald aan de vooravond van de daaropvolgende cisplatinebehandelingen op dag 22 en 43.

Om het effect van de proefinterventie te beoordelen, zal voor en één maand na het einde van de chemoradiotherapie een volledige audiologische evaluatie plaatsvinden. De audiologen van het CHU de Québec zullen audiogrammen maken met frequenties van 0,5 tot 14 kHz. De geluidsintensiteit wordt gemeten als dBHL (gehoorniveau in decibel). Spraakontvangstdrempels zullen ook worden beoordeeld. Daarnaast zal er ook een opname van vervormingsproduct otoakoestische emissies (DPOAE's) worden uitgevoerd. Otoakoestische emissiemetingen kunnen haarcelbeschadiging door cisplatine vroegtijdig opsporen. De definitieve audiologische evaluatie zal worden uitgevoerd door een audioloog die blind is voor de oortoewijzing en die geen toegang heeft tot de onderzoeks- en ziekenhuisdossiers.

Bijwerkingen van de transtympanische injectie zullen worden gedocumenteerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). Bovendien zal, om onverwachte nadelige effecten van de proefinterventie op het gehoor te identificeren, een korter ongeblindeerd audiogram worden uitgevoerd voordat wordt overgegaan tot de tweede en derde transtympanische injecties. Gegevens van deze audiogrammen zullen niet worden gebruikt in de hoofdanalyse. De follow-up voor audiologische veiligheidsbewaking zal gedurende één jaar na het einde van de studie worden voortgezet.

Het belangrijkste resultaat is het gehoorverlies dat wordt gedefinieerd door het verschil tussen de gemiddelde permanente drempelverschuiving (PTS) in dB (decibel) bij vier zuivere toon hoge frequenties (9, 10, 12,5 en 14 kHz) met behulp van de gegevens van de eerder gemaakte audiogrammen en na behandeling met cisplatine, voor elke patiënt en voor elk oor. De gemiddelde PTS in dB bij deze zuivere toon hoge frequenties zal worden vergeleken tussen de behandelde en de controleoren met behulp van een t-test voor gepaarde gegevens. Een geplande tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd wanneer de helft van de verwachte deelnemers de follow-up zou hebben afgerond. In de tussentijdse analyse wordt de test op superioriteit uitgevoerd met tweezijdige alfa=0,01 en worden de resultaten alleen getoond aan de Data and Safety Monitoring Committee (DSMC). Als de DSMC-aanbeveling is om het onderzoek zoals gepland voort te zetten, zal de uiteindelijke analyse worden uitgevoerd met tweezijdige alfa=0,045 om het algemene statistische significantieniveau van het onderzoek op 0,05 te houden.

Verkennende analyses voor secundaire uitkomsten beoordelen 1) cochleaire schade, met name de haarcelfunctie verkregen uit de resultaten van DPOAE's, en 2) het verschil tussen de PTS in dB bij zuivere toongemiddelden (0,5 tot 8 kHz), die frequenties voor spraakperceptie vertegenwoordigen . Andere overwogen uitkomsten zijn de ernst van de ototoxiciteit volgens CTCAE en de nadelige effecten van de transtympanische injecties.

De onderzoekers hebben een onafhankelijke DSMC opgericht om het verloop van de studie te overzien, bestaande uit experts op het gebied van biostatistiek, audiologie en hemato-oncologie.