Účinnost transtympanických injekcí gelu thiosíranu sodného k prevenci ototoxicity vyvolané cisplatinou (STS001)

Pozadí

Cisplatina (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) je antineoplastické činidlo používané při léčbě solidních zhoubných nádorů u dospělých a je také klíčovou součástí léčby mnoha dětí a dospívajících s rakovinou. Léčba cisplatinou však přináší riziko závažných nežádoucích účinků omezujících dávku. Ototoxicita je hlavním problémem, protože související ztráta sluchu značně zhoršuje kvalitu života pacientů a v současnosti není dostupná žádná preventivní léčba. Ototoxicita cisplatiny je důležitým problémem u pacientů léčených pro spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC), kteří dostávají opakovaně vysoké dávky.

Cisplatina způsobuje akumulaci reaktivních forem kyslíku (ROS) v hlemýždi, což spouští poškození vnějších vlasových buněk Cortiho orgánu. Antioxidanty obsahující síru mohou neutralizovat ROS po intoxikaci cisplatinou, a představují tak potenciální preventivní opatření. Bylo studováno několik molekul obsahujících síru. Experimentální studie a studie na lidech ukázaly, že thiosíran sodný (STS) může chránit před ototoxicitou vyvolanou cisplatinou. Pokud je však STS podáván krevním oběhem, interferuje s účinností léčby cisplatinou. Aby bylo možné čelit ototoxickým účinkům léčby cisplatinou bez narušení její účinnosti, místní farmakologický přístup přímo zaměřený na kochleu by představoval silnou klinickou strategii.

Navrhovaná studie je první, která testuje účinnost STS podávaného lokálně do středního ucha k prevenci ototoxicity vyvolané cisplatinou u lidí.

Objektivní

Cílem této studie je otestovat účinnost transtympanických injekcí gelu thiosíranu a hyaluronu sodného před léčbou cisplatinou k prevenci ototoxicity vyvolané cisplatinou u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem hlavy a krku.

Hlavním cílem je testovat účinnost transtympanických injekcí gelu při čistých vysokých frekvencích. Průzkumné analýzy pro sekundární cíle posoudí 1) kochleární poškození, konkrétně funkci vláskových buněk a 2) ztrátu sluchu na frekvencích používaných pro vnímání řeči. Dalšími zvažovanými výsledky jsou závažnost ototoxicity a nežádoucí účinky transtympanických injekcí.

Metody

Navrhovaná studie je randomizovaná kontrolovaná studie. Pro každého účastníka jedno náhodně vybrané ucho dostane ošetření, zatímco druhé ucho nikoli. Z etických důvodů kontrolní ucho nedostane injekci placeba.

Účastníci studie budou přijati na oddělení radiační terapie CHU de Québec. Oprávněnými účastníky jsou pacienti nově diagnostikovaní s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, kteří mají být léčeni souběžnou chemoradiací. Tato léčba zahrnuje cisplatinu 100 mg/m2 1., 22. a 43. den po první radiační frakci.

Na konci prvního dne radioterapie připraví lékárenské oddělení CHU de Québec gel hyaluronátu thiosíranu sodného smícháním 0,55 ml 25% roztoku pentahydrátu thiosíranu sodného (Seacalphyx, Identifikační číslo léku (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) a 0,55 ml hyaluronátového gelu (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Po lokální anestezii bubínku nanese otolog 0,1 ml gelu přesně na kulaté okénko středního ucha. Odtud by měl STS difundovat směrem ke kochlei. Stejný postup se bude opakovat v předvečer následné léčby cisplatinou ve dnech 22 a 43.

K posouzení účinku zkušební intervence bude provedeno kompletní audiologické hodnocení před a jeden měsíc po ukončení chemoradiační terapie. Audiologové CHU de Québec budou provádět audiogramy na frekvencích od 0,5 do 14 kHz. Intenzita zvuku bude měřena jako dBHL (decibelová hladina sluchu). Posouzeny budou také prahové hodnoty pro příjem řeči. Kromě toho bude také proveden záznam otoakustických emisí produktu zkreslení (DPOAEs). Měření otoakustických emisí by mohlo včas odhalit poškození vlasových buněk v důsledku cisplatiny. Konečné audiologické hodnocení bude provedeno audiologem, který je zaslepený k ušnímu úkolu, který by neměl přístup ke zkušebním a nemocničním záznamům.

Nežádoucí účinky transtympanické injekce budou dokumentovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). Kromě toho, aby bylo možné identifikovat neočekávané nepříznivé účinky zkušební intervence na sluch, bude před přistoupením k druhé a třetí transtympanické injekci proveden kratší nezaslepený audiogram. Údaje z těchto audiogramů nebudou použity v hlavní analýze. Sledování audiologického monitorování bezpečnosti bude pokračovat po dobu jednoho roku po skončení studie.

Hlavním výsledkem je ztráta sluchu definovaná rozdílem mezi průměrným trvalým prahovým posunem (PTS) v dB (decibelech) na čtyřech čistých tónových vysokých frekvencích (9, 10, 12,5 a 14 kHz) s využitím dat z audiogramů vytvořených předtím a po terapii cisplatinou, pro každého pacienta a pro každé ucho. Průměrná PTS v dB při těchto čistých tónových vysokých frekvencích bude porovnána mezi ošetřenými a kontrolními ušima pomocí t-testu pro párová data. Plánovaná průběžná analýza bude provedena, až polovina předpokládaných účastníků dokončí následnou kontrolu. V průběžné analýze bude test nadřazenosti proveden s oboustranným alfa=0,01 a výsledky budou ukázány pouze Výboru pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMC). Pokud je doporučením DSMC pokračovat ve studii podle plánu, bude konečná analýza provedena s oboustranným alfa=0,045, aby se udržela hladina celkové statistické významnosti studie na 0,05.

Průzkumné analýzy sekundárních výsledků posoudí 1) kochleární poškození, konkrétně funkci vláskových buněk získanou z výsledků DPOAE, a 2) rozdíl mezi PTS v dB při čistých průměrech tónů (0,5 až 8 kHz), které představují frekvence pro vnímání řeči . Dalšími zvažovanými výsledky jsou závažnost ototoxicity podle CTCAE a nežádoucí účinky transtympanických injekcí.

Vyšetřovatelé zřídili nezávislou DSMC pro přehled o provádění studie složenou z odborníků na biostatistiku, audiologii a hematoonkologii.